耳朵,心脏,还有亨廷顿舞蹈症

你的耳朵肌肉是如何出卖你的?油性鱼类是如何对抗心力衰竭的
2020年9月4日
提出的克里斯•史密斯

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狗的耳朵

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在本月的eLife播客中,我们将听到为什么赏鲸船太吵了,油性鱼是如何对抗心力衰竭的,在阻止亨廷顿舞蹈病方面的突破,以及你摆动的耳朵是如何泄露你的意图的……

在这一集里

一张x光照片,一个人抓着他们的头,他们的大脑发出红色的光。

00:32 -抗组胺药可以治疗亨廷顿氏病

阻断组胺受体可以阻止症状的发展

抗组胺药能阻止亨廷顿氏病
彼得·麦考密克,伦敦玛丽女王大学

亨廷顿舞蹈症是一种可怕的遗传性神经退行性疾病。症状通常在30多岁时开始出现,包括异常的运动和认知变化。它们是由被称为纹状体的大脑区域的逐渐丧失引起的,纹状体是对神经递质化学物质多巴胺做出反应的神经元群。阻断多巴胺以减少细胞的活动可以产生一些症状缓解,但这样做的副作用是不愉快的。最近,QMUL的Peter McCormick发现,除了受影响细胞上的多巴胺受体外,还有组胺受体。正如他告诉克里斯·史密斯的那样,阻断这些次级物质可以平息对多巴胺的反应,在实验小鼠中似乎可以阻止症状的进展……

彼得:几年前我们发现组胺受体可以改变多巴胺受体的功能。所以我们想,我们能否利用这一特点,通过组胺抑制失控的多巴胺?

克里斯:那是怎么回事呢?组胺是向相同的细胞发出信号,它只是对这些细胞对多巴胺的反应产生影响吗?

彼得:我们认为现在的情况是,在多巴胺发射塔旁边有一个组胺发射塔。通过药物靶向组胺,我们可以抑制多巴胺无线电塔的输出信号,这也不允许它发出信号。所以基本上是运行干扰。

为什么这最终会转化为对疾病过程的益处?

彼得:我们认为它减缓了多巴胺发出信号的能力,这些神经元也不那么活跃了。所以他们更有可能活下来而不是死亡。

克里斯-所以疾病的过程仍然在下面抱怨,你没有影响它。但你所做的是控制它对细胞脆弱性的影响,否则细胞就会死亡。

彼得:没错。所以我们并不是专门针对亨廷顿氏蛋白,我们并没有治愈这种疾病,但我们能够减缓病情的发展。希望是因为临床上有很多组胺化合物,它们可能会被重新用于治疗亨廷顿舞蹈症。

克里斯-你是怎么做到的?估计这还不是临床试验。这是临床前的动物数据。

彼得:没错。这是正确的。所以我们必须在一开始就证明我们的想法是可行的。所以我们首先在亨廷顿舞蹈症的细胞模型中进行研究,然后我们把它带到亨廷顿舞蹈症的老鼠模型中。后来我们从一个脑库,人类脑库中发现,这两种受体的相同目标在亨廷顿舞蹈症患者早期就存在。

Chris -所以这表明如果你把这个应用到人类身上,因为在你的实验动物身上有相同的目标,它应该是有效的。但是在这些患有亨廷顿氏症的啮齿动物身上有什么不同呢?你的干预对这些老鼠的结果和临床过程有什么影响?

彼得:是的。所以在这种疾病中,尤其是在临床前模型中,你很早就开始看到神经元死亡。你开始看到认知问题。他们在记忆、短期记忆、长期记忆、空间记忆和运动方面都有问题。所有这些,我们都可以通过一种针对组胺受体的药物来逆转。

克里斯:你说的逆转,是指只要动物继续服用药物,它们就不会表现出任何亨廷顿舞蹈病的常见症状吗?

彼得:没错。我们没有看到任何疾病症状的发展,也没有看到任何神经元死亡。有趣的是,我们对这些动物进行了很短的治疗,但在我们停止治疗一个月后,我们仍然可以看到效果,这表明用这种方法进行早期干预可能真的会带来一些令人兴奋的好处。

克里斯:问题是那些服用多巴胺阻断药物的人,描述了可怕的副作用。

彼得:是的。

克里斯-有没有可能,因为组胺受体存在于这些脑细胞中是有原因的,有没有可能我们只是用一种副作用换取另一种副作用而你的动物仍然会表现出认知问题或者至少是情绪问题,甚至是保持清醒的问题因为你阻断了这些受体?

彼得:现在我们没有深入讨论副作用。我认为这是必然会出现的问题之一。在对照组动物身上,我们也没有看到任何不寻常的认知变化。当然会有风险。但我认为,如果你和很多患有这种疾病的病人交谈,你会发现这种病很让人虚弱。我的预测是,这些副作用将远远小于针对多巴胺受体本身。

克里斯:下一步是不是要在临床试验中对亨廷顿舞蹈症患者进行正式评估让他们服用一些抗组胺药看看是否能改变他们综合症的进展?

首先我们要做的是选择正确的分子。我认为我们在临床前实验中使用的分子非常有效,但还有其他候选分子我想在临床前模型中进行测试,以确保我们在进入人体之前得到正确的分子。

一头座头鲸和它的幼鲸

06:24 -船的噪音打扰鲸鱼

尽管游船与鲸鱼保持着距离,但它们仍在骚扰鲸鱼

船的噪音会打扰鲸鱼
Kate Sprogis,奥胡斯大学

当克里斯·史密斯还小的时候,他的爸爸常常嘲笑小克里斯试图用舌头缠绕那条线,“吵闹的噪音会惹恼吵闹的牡蛎”。但本月发表的一篇新论文认为,嘈杂的噪音会惹恼座头鲸。那些带着游客出海观鲸的船只——尽管礼貌地保持着安全和合理的距离——是否会打扰动物,并可能危及它们的健康,以及捕鲸业本身的长期健康?克里斯从首席研究员凯特·斯普罗吉斯那里听到了这个故事……

凯特:我是凯特·斯普罗吉斯,我是一名海洋哺乳动物研究员,我是澳大利亚人,但我一直在丹麦工作。当我们做这项研究时,我们试图找出船只或船只的噪音是否会影响鲸鱼的行为。

克里斯:哪种鲸鱼?

凯特:我们研究座头鲸是因为它们是世界上最常见的鲸类之一。它们也是观鲸的目标,因为它们看起来很有趣,因为它们会经常突破和拍打胸部。所以我们想看看来自观鲸船的噪音是否会影响它们的行为。

克里斯:你说的噪音,是指人们在甲板上喧闹作乐的声音,还是指船只螺旋桨转动时发出的水下噪音?

凯特:我们研究了船只引擎发出的噪音,因为鲸鱼大部分时间都呆在水下,这就是它们听到的噪音,它们是通过声音感知环境的。而我们的主要是通过视觉。所以我们用眼睛来解读我们的环境,而生活在水下的鲸鱼和海豚主要使用声音。

Chris -那你是如何监控鲸鱼行为的变化的呢?你是如何做到在监控过程中不会改变实验结果的呢?

凯特:我们的实验是这样设置的:我们用船靠近鲸鱼,播放不同的噪音水平。为了确定是否改变了它们的行为方式,我们实际上让一架无人驾驶飞行器,或无人机,一直在鲸鱼上方大约30米的高度上,我们录制了视频。这样我们就可以看到鲸鱼是否改变了它的行为。

克里斯:你在寻找什么样的行为变化?鲸鱼是如何反应的?

凯特:通过无人机视频,我们记录的是鲸鱼的呼吸次数,如果鲸鱼开始移动,我们也会记录下来。它们通常会在水面上休息,如果它们的行为发生变化,它们会增加呼吸的次数,但它们也会开始游走。这在无人机视频中得到了反映。

克里斯:把这些放在一起,那么不同级别的声音是如何映射到鲸鱼的反应上的呢?

凯特:当我们开车经过鲸鱼时,我们播放一个安静的声音,鲸鱼会继续在水面上睡觉。然而,当我们开车经过鲸鱼时,我们播放了船上的一声巨响,然后鲸鱼就会改变它的行为。它会开始游离容器。如果你把它放在观鲸的场景中,你实际上想要的是鲸鱼呆在那里,这样船上的游客就可以不受干扰地看到鲸鱼,而不是因为你的存在而被打扰。

Chris -你制造的噪音和观赏鲸鱼的游船发出的噪音相比如何?你让这些鲸鱼接触的声音强度是否合适,然后看到它们以这种方式改变行为?

凯特:是的。所以我们播放的噪音是船只的噪音,它在其他观鲸船只的噪音范围内,我们也记录了它们的噪音水平。

换句话说,那些带着游客去那里观赏这些奇妙生物的船只却给它们带来了干扰。这是一种解释吗,我们应该给他们一些指导,告诉他们如何不这样做?

凯特-是的。所以现在在全球的观鲸指南中,没有噪音排放标准。所以一艘声音大的船可以在100米外观看鲸鱼,而一艘声音小的船也可以在100米外观看鲸鱼。然而,吵闹的船会对鲸鱼产生影响,而安静的船则不会。因此,如果我们能鼓励观鲸船保持安静,那么这对鲸鱼的影响就会比嘈杂的船小。

克里斯:你能给他们一些指导吗,什么是大声和安静?

凯特:我们建议船只保持足够的安静,使船只保持在该区域的环境噪音水平附近。因此,船只应该能够被记录在该区域内,这样他们就知道他们的来源水平,或者他们的船只的噪音水平是多少。

克里斯-你看了座头鲸。你认为人们去观察的其他鲸鱼也是如此吗?

凯特:是的,它可以用于其他鲸鱼和海豚物种,因为它们在水下时也以听觉作为主要的感觉方式。所以如果有一个声音很大的血管,那么他们就能听到那个声音而不是看到那个声音很大的血管。所以如果它们是在水面上休息的鲸鱼,那么它们很可能会被嘈杂的船只打扰,而不是安静的船只。

一个人用手捂住耳朵,试图倾听的特写

12:51 -耳朵因听到声音而扭动

我们耳朵周围的肌肉会朝着我们倾听的方向运动

耳朵因听到声音而扭动
丹尼尔·施特劳斯,萨尔大学

我们都很熟悉我们的狗和猫如何移动它们的耳朵来调谐声音的来源。他们利用附着在外耳组织上的肌肉来做到这一点。当然,现代人并没有明显地做到这一点,但我们仍然有相同肌肉的碎片,如果你记录这些肌肉的活动,你就能知道他们在关注什么,正如伊娃·希金波坦从丹尼尔·施特劳斯那里听到的……

丹尼尔-我们遥远的祖先移动了很多耳朵来定位他们的注意力。在灵长类动物的进化过程中,我们从夜间活动的生活方式转变为白天活动的生活方式,我们变得更以眼睛为中心,进化决定了我们不需要经常转动耳朵。但是,你知道,这些肌肉,也许它们没有起最初的作用,但它们仍然在那里。所以我们测量了肌肉的电活动,我们用这些信号来解码注意力。

伊娃:所以你看到耳朵周围肌肉的电活动可以表明这个人在关注哪里?

丹尼尔:没错。我们解码了两种类型的注意力:一种是外生注意力,这是由外部物质世界驱动的。内源性注意,这是自愿注意——你知道,当你说“哦,我想注意这个,或者我想注意那个”的时候。

Eva -你需要为外生和内生做不同的实验吗?或者你可以一起做吗?

丹尼尔:没错。我们做了两种实验。一个人坐在椅子上,有一个下巴托。他们必须阅读面前的文本,周围都是扬声器,当他们正在阅读文本时,突然有声音从左前、右前或后面传来。这是外源性实验因为我们想看看这个新的令人惊讶的声音是如何引起它们的注意的。在内源性实验中,我们播放了两个故事,一个来自前面的两个演讲者,一个来自后面的两个演讲者。参与者必须专注于其中一个故事。

伊娃-你在那些实验中发现了什么?

丹尼尔:我们发现,我们刚才提到的肌肉活动,很好地指示了一个人注意力的方向。而且一直都是这样,耳朵试图朝着这个特定的方向移动。所以这种持续的活动持续了很长一段时间,基本上是在整个听力过程中。这对我们来说是一个令人惊讶的结果。

伊娃:肌肉中的电活动是否意味着耳朵实际上在移动?就像耳朵在抽动,试图靠近声音的来源,这是你看到的吗?

丹尼尔:没错。我们安装了一个立体视觉摄像机——立体视觉意味着我们在两边安装了两个高清摄像机。每只耳朵都有两个摄像头监控。立体视觉让我们真正看到,你知道,在三维空间中的运动。我们确实在一些实验对象身上观察到了这些运动。我们还使用了一种叫做视频放大的技术,它可以让你比原始视频更清楚地看到运动。在一些研究对象中,我们确实看到了相当大的运动,它们确实与肌肉活动相关且一致。所以你真的看到了肌肉活动和耳朵朝这个方向移动之间很好的联系。

伊娃:那真是太棒了!现在我们知道我们的耳朵会对我们所关注的地方做出反应,我们该如何处理这些信息呢?

丹尼尔:如果你谈论助听器,有一个应用程序。你知道,现代助听器有这些定向麦克风。所以他们应该在一个特定的方向上放大声音。如果你在和别人谈话,你看着别人,但你听着这里的东西,也许你把注意力集中在那里,这可以通过这项技术实现。所以这种定向麦克风确实遵循了使用者的聆听意图。所以这是一种友好的人机概念。你知道,你真的有你的意图,机器会做你想做的。我认为我们的发现给了我们很大的希望。

一幅人类心脏的插图。

17:39 -三甲胺氧化物减少心力衰竭死亡

油性鱼类中的一种分子可以防止心脏衰竭

三甲胺氧化物减少心力衰竭死亡
Marcin Ufnal,华沙医科大学

据说富含油脂的鱼能降低患心血管疾病的风险。事实上,食用大量鱼类的人群患心脏病的风险确实较低。为什么呢,仍然是个谜。现在研究人员认为一种分子——氧化三甲胺——可能是关键。但它的历史好坏参半,因为之前的研究把它贴上了代谢坏男孩的标签。但事实证明这是错误的:手指指向了错误的分子。而且,正如克里斯·史密斯所听说的,马尔辛·乌夫纳尔反而发现氧化三甲胺对心脏衰竭有强大的保护作用,它的作用是作为利尿剂,减少心脏的负荷,防止纤维组织使肌肉僵硬……

Marcin:我们对氧化三甲胺的兴趣始于几年前,当时《新英格兰医学杂志》上发表了一篇论文,说患有心血管疾病的人体内氧化三甲胺含量很高。我们在想,这怎么可能?海鲜含有大量的三甲胺氧化物,同时,如果你吃海鲜对你的健康有好处。在接下来的一系列实验中,我们发现氧化三甲胺实际上是有益的。而有害的是它的前体三甲胺,三甲胺通过肝脏转化为氧化三甲胺。

克里斯-那么三甲胺氧化物在海鲜中的作用是什么呢?

Marcin -三甲胺氧化物被称为渗透石。所以它可以保护动物的细胞免受高渗透压的影响,也可以保护深海动物免受深海静水压力的影响。

克里斯:那么它对人类健康有潜在的作用吗?因为我们体内的某些组织时不时地或周期性地承受着极高的压力。这与心血管系统有关,我在想,每次我心跳的时候,尤其是当我跑来跑去的时候,它会在肌肉细胞中产生极高的压力。那么这是否能保护肌肉细胞免受高压的影响呢?

Marcin:嗯,实际上这是我们的假设,但我们的实验表明,实际上这不是正确的途径,三甲胺氧化物的有益作用似乎与渗透压有关。在我们的案例中,这就像一个心力衰竭的老鼠模型。它们积聚了太多的水和盐。所以给三甲胺氧化物,我们增加了盐和水随尿液的排泄。所以实际上三甲胺氧化物是一种利尿剂。

克里斯-跟我们谈谈你当时做的实验,以证明你的老鼠也是如此。

Marcin -我们在高血压大鼠和两种心力衰竭模型中进行了两项实验。在这两个实验中,我们用氧化三甲胺给老鼠治疗一年。给老鼠喝这种氧化三甲胺的水。我们试着给它们注射的剂量和你一直吃海鲜时所摄入的氧化三甲胺的剂量差不多。

Chris -然后你对老鼠进行跟踪观察看是否有明显的发病率和死亡率结果差异在吃正常老鼠食物的老鼠和补充了什么是老鼠海鲜的老鼠之间?

Marcin -是的,这对我们来说真的很震撼。接受三甲胺氧化治疗的大鼠全部存活,而对照组只有66%存活。此外,服用三甲胺的动物血压等其他指标也较低。

克里斯:你是怎么把结果联系起来的——死亡率的急剧下降,下降了三分之一,这是非常可观的——你是怎么把它和氧化三甲胺联系起来的?是什么机制导致了死亡率的大幅下降?

在这两个实验中,我们观察到尿量增加。我们想知道这是否与最终结果有关。所以我们设计了另一个实验来观察氧化三甲胺对排尿的影响。我们发现用大剂量的氧化三甲胺治疗的老鼠尿量显著增加,水和钠的排泄量显著增加,这与我们在服用利尿剂后观察到的情况非常相似。

克里斯-这对心脏本身有什么影响?因为我们知道,如果你观察心力衰竭患者的心脏组织,在一段时间内会发生各种变化,这些变化可以通过服用利尿剂等药物来减轻,以减少心脏的负荷,但也会发生其他变化——心脏会自我重建来补偿,不是吗,那么当你给老鼠服用氧化三甲胺时,它们是否也会以同样的方式做出反应?

Marcin -是的。这些大鼠的纤维化程度较低。所以一般来说,当你有一个衰竭的心脏,心肌细胞,肌肉组织会被其他组织代替,比如成纤维细胞。在我们用三甲胺氧化治疗的老鼠中,我们有更低的纤维化我们也有更好的参数,心脏的血流动力学参数。

克里斯-你认为这可以转化为人类吗?很明显,这表明人们吃海鲜丰富的饮食的原因,我认为日本人,因纽特人,心脏病发病率相对较低的人可能是我们已经在进行的自然实验。但你认为这可能是一种治疗人类的方法吗?

Marcin -我希望它能成为不含它的饮食的补充。我们可以从与食用大量海鲜的人的剂量相似的剂量开始。

阅览室

24:42 -获得教授职位

你是如何晋升为教授的?

获得教授职位
阿曼达·哈格,北达科他州大学

你拿到了博士学位;你已经做了一两个博士后,你已经写了很多论文,把你的简历做得很好,所以这是一份令人向往的简历。现在你想在你梦寐以求的机构里获得终身职位。那么你是怎么得到它的呢?你是否让自己尽可能有市场?正如克里斯·史密斯所听到的,阿曼达·哈格和她的同事们也在想同样的事情,但他们对科学领域明显缺乏透明度和指导感到沮丧,所以他们进行了一项调查,以确定他们是否是唯一的人,以及真正需要改变的是什么……

阿曼达:我们正在经历各种各样的社区和推特,还有各种各样关于如何得到这份工作的建议。但是没有具体的数字。这就是我们想要的,创造数字。所以我们对那些想成为教授的人做了一个调查。我们让他们把他们的数字输入调查,然后观察不同人之间的相关性和比较。

克里斯:调查显示了什么?它揭示了什么?

阿曼达:所以调查显示,成为教授并没有一条非常明确的道路。这些数字,所有来自培训的小指标都在一定程度上有所帮助,但没有什么能像一个超级好的预测器那样预测成为一名教授需要什么。所以没有一条清晰的路径。有很多不同的因素。我们看到的最大的一个因素是你提交的申请数量,与你得到的面试次数有很强的相关性,面试次数也就是你得到的工作机会:申请更多的地方会有所帮助。

克里斯:到底有多少人填写了这份调查?你认为你的发现能代表这群人吗?也就是说,它包括成功的人,也包括不成功的人。因为,我告诉你,如果你最后让所有心怀不满的人来填补,你会得到一个扭曲的画面。或者如果你把所有爱因斯坦的人都填进去,你会得到一个扭曲的画面,

阿曼达-对!我们收到了300多份回复在这300人中,有一些生存偏差,其中60%的人最终得到了教授的工作机会,这是相当高的。这是有道理的。因为它诞生于这个同伴指导小组,每个人都知道他们想成为一名教授。所以所有这些人他们已经在考虑这个职业他们已经在沿着这条路走下去了。但我要说的是,尽管我们确实有这种偏见,但对这个过程本身没有一个积极的评论。尽管这些人得到了工作。

克里斯:有没有什么主题不断出现,就像反复说的那样,这是一个缺点,这是一个缺点。这是一个问题。”也就是说,我们可以追溯地说,这是我们的干预点。

阿曼达-是的。我们已经谈过很多次了。其中一件被反复报道的事情是缺乏指导和缺乏反馈。你知道,有实习生,他们在别人下面工作,这个人应该帮助他们成为教授。做出招聘决定的人,并没有真正告诉人们他们需要什么才能成为教授。

克里斯:这个调查,不只是片面的吗,好吧,你得到了那些成功或失败的人的意见,那些在面试过程中处于低谷的人的意见。一个更有效的方法难道不是去找参加这些小组讨论的人,让他们举例说明哪些是绝对正确的,哪些是绝对错误的,因为这样你就能看出他们是否真的在问正确的问题。因为我们都雇过后悔的人,这种事时有发生。

阿曼达-是的。我认为这是一个非常有趣的观点。这是我们想要了解的东西。我们确实对招聘委员会做了调查。这是真的,就像申请人认为重要的东西,申请人拥有的那些指标和数字,并不完全符合搜索委员会所说的他们看重的东西。因此,这种脱节是一个非常有趣和非常重要的改进点。

克里斯:这有点像买方市场,不是吗?市场也知道这一点。

阿曼达-是的。它绝对是朝着这个方向发展的。我们在前言中提到的一件事是,我们不断培养出越来越多的博士,所有这些人都是从这种培训中出来的,但教员职位的数量并没有真正增加。所以它只是推动了这种高度竞争的环境。我们可以不断挑战我们所能要求的极限。我们看到发表的论文,有充分的证据表明,人们在申请成为教授时发表的论文数量在过去20年里呈天文数字增长,

克里斯:因为一方面,科学是受益者。如果你有很多优秀的人申请工作,你可以从中挑选,你会找到优秀的人。这太棒了。但另一方面,我担心的是,如果这个系统驱使人们按照这个系统让人们思考的方式去思考,比如,我必须有大量的出版物,那么人们就不一定像科学家那样思考。他们像职业人士一样进行战略思考。这并不一定是一回事。我回想起,我读过约翰·萨尔斯顿他因为人类基因组测序而获得诺贝尔奖他在秀丽隐杆线虫方面做了出色的工作,我读过他的书。在一个非常尖锐的点上他说他在这个职位上工作了大约10年之后有人说,嗯,你知道,真的,我们应该写一篇关于这项工作的论文,约翰。你今天不会看到这样的事情发生,而这个人后来获得了诺贝尔奖。

阿曼达:是的,非常有趣的是,这种超级竞争改变了整个行业的格局。我不否认,我们制造了一个超级竞争、超级压力的环境,可能对科学造成了伤害。因为你看到的另一个方面,当我们谈论他们对这个过程的感受时,很多人评论说,是焦虑。我在申请的时候也遇到过这样的问题我们让这些非常非常聪明的人筋疲力尽让他们压力很大只是为了克服继续从事科学事业的困难。

Chris -我很高兴你提出这个问题因为我要问你的下一个问题是当你现在处于这些小组的位置时,你将处于一个改变事物的位置。所以你不认为,因为很多人都经历了这一切,压力很大,好吧,他们付出了高昂的代价,但现在他们有能力解决问题,他们会解决的?

阿曼达-是的,我真的希望如此。我打算去。希望我们这一代的科学家,我希望是我这一代,我们都关心文化的变化,然后我们都把它带到我们前进的道路上。

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