FOXG1综合征:战胜困难

FOXG1综合征是最罕见的遗传性疾病之一。现在,来看看那些与之抗争的人……
2020年2月20日
提出的菲尔·桑塞姆

Kush_FOXG1

患有FOXG1综合症的孩子Kushagra Singha和他的父亲Vivek。

分享

听众Vivek遇到了一个关于他儿子患有的罕见遗传病FOXG1综合征的问题。事实上,它非常罕见,而且是新发现的,世界上只有大约600人被诊断出患有这种疾病。患有FOXG1的儿童有严重的发育迟缓;用维韦克的话来说,“所有可能出错的事情都在他身上出错了。”但是FOXG1孩子的父母在塑造科学课程方面表现得异常顽强。在本期节目中,我们将介绍那些模糊了大脑和心脏之间界限的人。

在这一集里

患有FOXG1综合症的孩子Kushagra Singha和他的父亲Vivek。

[00:09]维韦克和库什

Vivek的儿子Kush患有FOXG1综合征——你不会希望你最坏的敌人患上这种病……

维韦克和库什
Vivek Singha,澳大利亚FOXG1基金会

最近,Phil Sansom有一个叫Vivek Singha的听众联系上了……

Vivek:我看到了你的几条推特,所以我联系了你。

菲尔-维韦克向我们询问有关罕见遗传病的检测,尤其是一种叫做FOXG1的疾病。

Vivek—我是一个孩子的父亲,他被诊断出患有FOXG1综合征。库什是悉尼第一个被确诊的孩子。

菲尔——事实上,这种叫做FOXG1综合征的疾病非常罕见,而且是新发现的,全世界只有大约600人被诊断出患有这种疾病。

维维克-是14号染色体上的一个基因,一个小突变。会对孩子造成严重的影响。一种看待它的方式是,在一根20公里长的绳子上,有一个1毫米的缺口;而这一毫米的差距给库什造成了问题。他的早期发育受到了严重的打击。他被诊断出患有脑瘫;四肢瘫痪,他无法控制四肢中的任何一个;他的视觉,他的大脑可以处理他通过眼睛看到的视觉,所以从视觉的角度来看,他也受到了严重的打击;他的手臂和四肢一直在活动,所以他很难主动控制自己的动作。这是一组非常非常糟糕的…… everything that can go wrong, it's gone wrong with him.

菲尔-维韦克的儿子库什并没有变得更糟,但他的发育被推迟了。在我们谈话的过程中,我发现虽然库什是个好孩子,但对他和他的父母来说,事情真的很艰难。

Vivek:当他在很小的时候被诊断出来,我们花了很长时间才接受这个诊断。就像,我不会希望我最大的敌人也这样。

菲尔-当然,没有一种遗传疾病会像在公园里散步一样容易。但当我开始深入研究FOXG1时,我发现其中的一些东西激发了维韦克——以及其他像他一样的人——挽起袖子,真正开始塑造科学的进程。在这期节目中,我遇到了那些模糊了大脑和心脏之间界限的人。

维维克:我们有四个孩子,库什是最小的。我希望库什也能像其他孩子一样跑步。

人类的大脑。

02:27 -什么是FOXG1?

FOXG1综合征是指FOXG1基因出现问题。这个基因是什么,它有什么作用?

FOXG1是什么?
汉娜·布鲁斯,伦敦大学学院;蒂姆·里特曼,剑桥大学

直到2008年,罕见的疾病FOXG1综合征被误诊为Rett综合征的严重版本,Rett综合征是另一种具有类似症状的神经发育障碍。但事实是,潜在的FOXG1综合征是特定FOXG1基因的问题——根据伦敦大学学院研究员汉娜·布鲁斯的说法……

汉娜:在正常情况下,你有两个FOXG1的拷贝:一个来自你的母亲,一个来自你的父亲,但是在一种叫做FOXG1综合征的特殊疾病中,你只有一个FOXG1的工作拷贝。FOXG1基因编码信息来制造蛋白质,这基本上是一个在你的细胞中做很多工作的机器。

菲尔:然后这种蛋白质做什么呢?

汉娜:我认为FOXG1蛋白真的很酷。它的首要任务是控制其他基因的开启和关闭。

尤其是FOXG1是我们所说的转录因子;这涉及到其他不同基因的开启和关闭。

菲尔-就像主控开关之类的?

蒂姆:是的,这是一个很好的描述。所以它控制着所有其他的基因。

菲尔-我是剑桥大学的蒂姆·里特曼。我去见了他,试图可视化FOXG1蛋白的实际作用——它对你在子宫里的头几个月开始发育的大脑至关重要。

菲尔:你能帮我想象一下这对大脑的哪个部分有帮助吗?

蒂姆:是的,当然。我们这里有一个大脑模型……

菲尔-而且比我平常看到的大脑要血腥得多!

蒂姆:是的,所以大脑的顶部有一个惊人的血管网络。你是对的,这个模型上有很多血管。

菲尔:我能理解为什么他们通常不展示它,因为它很令人不安。

蒂姆:有点血腥,不是吗?

Phil - FOXG1对大脑的哪个部分最重要?

蒂姆:所以大脑看起来有点像核桃,真的,有那么多褶皱。这个皮层是FOXG1真正重要的地方。

菲尔-上面的部分。

蒂姆:没错。如果我们打开大脑,你可以在中间看到…

菲尔:你给了我一个横截面,就像核桃的中心。

蒂姆:就在你能到达的大脑深处。

这组相对较小的肿块被称为基底神经节。

蒂姆:所以这两个东西,基底神经节和皮层,是FOXG1真正重要的地方。

菲尔:皮层和基底神经节一起被称为大脑,大脑的顶部。它实际上是最大的部分,它对你可能认为的更高的人类能力——情感、复杂的智力和记忆——很有用。除了底部附近的一些部分,它包括了所有的东西。所以当你的FOXG1有问题时,所有这些重要的区域都不能正常发育,你的大脑就会明显变小。你面临的另一个大问题涉及到大脑中部的一个关键部分……

蒂姆:当然,我们这里有两个半球,左半球和右半球,这两个半球之间有一个非常重要的联系:这个c形结构就在皮层下面,就在基底神经节上面。这被称为胼胝体。

菲尔-就像核桃中间和核桃状褶皱部分之间的一层。

这是左脑和右脑之间的主要交流。这就像一堆巨大的电话线。当我们看到有FOXG1问题的人,胼胝体受到影响,比应有的薄得多。所以从大脑的一侧传递到另一侧的信息更少。

菲尔-而且这两个半球并不是各自独立运作的。这些信息对大脑的大部分活动都至关重要。

蒂姆:比如语言,通常是在左脑;它仍然需要和右半球交流,右半球有一些相同的功能。所以这两者之间的联系对我们所有的大脑功能都是至关重要的。

活斑马鱼大脑中发光的绿色抑制细胞和红色兴奋细胞。

06:11 - FOXG1鱼和它们发光的大脑

FOXG1对大脑发育至关重要。汉娜·布鲁斯正在用发光的斑马鱼来弄清楚……

FOXG1鱼——还有它们发光的大脑
汉娜·布鲁斯,伦敦国王学院

在发育的重要基因谱上,FOXG1是高水平的。事实上,它曾经被称为脑因子-1;这就是它在你大脑中扮演的重要角色。菲尔·桑索姆采访了汉娜·布鲁斯,她是研究这个角色的人之一。

汉娜:在科学研究中,用人类进行研究并不总是可行的,也不符合伦理。相反,我们喜欢使用模型,模型系统,试图更多地了解疾病。所以当我说模型时,我是用斑马鱼来模拟FOXG1综合征。因为我不能在患有FOXG1综合症的孩子身上做实验,当然,那就太可怕了。

菲尔-斑马鱼是什么?

汉娜:斑马鱼是一种很小的鱼。大概有一英寸长。

他们可爱吗?

汉娜:它们很可爱。是的。它们像斑马一样有小条纹。线索就在名字里!

它们的大脑和人类的相似吗?

汉娜:它们的大脑区域和我们一样。

菲尔:那么你如何测试斑马鱼大脑中的FOXG1呢?

汉娜:我有这些斑马鱼的家族,其中一个家族,或者我们称之为斑马鱼系,它的基因组被编辑了,所以它没有任何FOXG1基因。

菲尔-这对他们有什么影响?

没有FOXG1的鱼会死。它们出生后大约7到10天就会死亡。

菲尔:哇。

汉娜-我知道。但我们可以在他们死前把他们带走,看看他们的大脑。关于斑马鱼很酷的一点是我们可以让它们透明。我们添加了一种特殊的化学物质来阻止它们的皮肤产生色素。这样我就可以在斑马鱼还活着的时候通过显微镜观察它的大脑。当我这样做的时候,没有FOXG1的斑马鱼,首先,它的大脑要小得多,但它也有更多的细胞,这些细胞对兴奋很重要。

我们说的是神经细胞,对吧,你大脑里的神经元?

汉娜-没错,脑细胞。当我说到大脑中的兴奋时,细胞之间是相互连接的。兴奋性细胞会使它的邻居或连接细胞活跃起来,而抑制性细胞会阻止它所连接的细胞活跃起来。这些细胞的数量非常重要,或者我们称之为兴奋抑制平衡,因为如果这些细胞的数量向任何一个方向倾斜,都可能导致疾病。最明显的例子就是癫痫。大脑的兴奋度增加,导致你的大脑过度兴奋,导致癫痫等症状。

菲尔:那是不是说癫痫发作是太多的神经同时放电而没有什么能抑制它们?

汉娜:对,没错。

菲尔:这和你那只可怜的透明斑马鱼有什么关系?

汉娜:我们认为FOXG1的主要作用之一是建立发育边界,在这里产生兴奋性细胞和抑制性细胞。所以我们认为它是促抑制性的,但它也协调了兴奋性细胞产生的边界。

菲尔-哦。所以如果它不起作用,那么你就不会得到抑制细胞因为这似乎是它起作用最强烈的地方。

汉娜-没错。所以没有FOXG1的斑马鱼不会产生任何这些抑制细胞。

菲尔-好吧。这是我的大问题。携带FOXG1的孩子不会在7天后死亡,他们中的很多人活了很多年。

汉娜-是的。

它们和这些透明的斑马鱼一样吗?

汉娜-说得很好。答案是否定的。患有FOXG1综合征的儿童,他们仍然有一个FOXG1的拷贝;所以我研究的主要目的之一是取另一种斑马鱼系,它只有一个FOXG1的拷贝,试图使它成为我们在人类身上看到的更可靠、更准确的疾病模型。我尝试的主要方法之一是使用特殊的斑马鱼,它们有荧光蛋白和它们的大脑。基本上,这意味着我可以有一条鱼,而且只有一个FOXG1的拷贝被改造成这样,兴奋细胞发出红光,抑制细胞发出绿光。

菲尔-什么?比如身体发光?

汉娜-是的。我能看到它们在发光。你应该,我希望我能给你看,它很漂亮。

菲尔-就像鱼脑子里的圣诞灯!

汉娜-没错。有些人说红色和绿色不应该被看到,但我不同意。

菲尔:太棒了!

汉娜-是的。我从初步研究中了解到的一件事是这些只有一个FOXG1拷贝的斑马鱼抑制细胞的数量会减少。

你可以这么说,因为他们的大脑更发光?

汉娜:它们在发光,绿色少一些,红色多一些。

菲尔:哇。

汉娜:关于这种斑马鱼的光,有一件很酷的事情让我很兴奋,那就是我们可以用它作为一种快速有效的方法来读取小分子药物库。这些药物已经在人体上进行了安全性测试。它们的使用是完全安全的,但它们最初的用途是无效的。所以他们基本上被抛弃了。所以我们希望做的是把这些发出红光和绿光的斑马鱼,放到一个96孔板的单孔里。所以我可以在一个盘子里放96条鱼,在每个孔里放不同的药物,然后读出红绿的比例,发光,看看治疗是否有效。这是一种非常好的、快速的、有效的方法,可以把实验台上的结果转化到床上。因为如果有任何东西是有效的,它不必经历这几十年的临床试验失败,因为我们知道它们在人类身上已经是安全的,在鱼类身上也有效果。

菲尔-我也对这些红色,绿色发光的选择感到兴奋。你曾经关掉实验室里所有的灯开派对吗?

汉娜-圣诞晚会?为什么不呢?是啊!

乔西,一个患有FOXG1综合征的女孩。

13:59 - FOXG1的生活:“我很绝望”

妮可的女儿乔西没有通过儿科发育测试,然后癫痫开始发作……

FOXG1的生活:“我很绝望”
妮可·约翰逊,FOXG1研究基金会

全世界携带FOXG1基因的孩子只有几百个,但这些孩子的父母很顽强。听众维韦克让菲尔·桑瑟姆联系上了妮可·约翰逊。妮可在写了一篇关于自己为人父母经历的博客后,和娜塔莎·菲特一起成立了自己的研究基金会……

Nicole - Nasha读了这篇文章,她打电话给我说,“我的女儿刚刚被诊断出患有FOXG1综合征。我也在看看有什么研究。我们可以制定一个策略。你想和我一起做吗?”我们组织了一个全球范围内的FOXG1家长团体,并正式成立了FOXG1研究基金会。

菲尔:他们资助了一些研究,我一会儿会讲到,所有这些研究都是为了找到一种治疗像妮可的女儿乔西这样的孩子的方法。

妮可-乔西出生于2011年,据我们所知,她并没有什么问题。直到四个月后,我才注意到她不像我儿子那样用眼睛追踪。六个月大的时候,乔西没有通过六个月儿科里程碑测试。她没有做任何六个月大的孩子该做的事。我们花了两年时间才找到诊断结果。我们做了天底下所有的试验。完整的基因测试…但他们只寻找他们知道要寻找的东西,而FOXG1并不在地图上。我选择了更全面的测试。我甚至带着我的家人去了新墨西哥州,在那里,乔西有一个星期,每天都被针扎着头。 And it didn't do anything. So I was desperate.

有一天我在看报纸,标题是“德克萨斯州的一个男孩用新的测试发现了罕见的疾病”。这就是所谓的全外显子组测序开始的时候。他们基本上会研究基因组中的每个基因。所以我找到了纽约的遗传学家,他正在做这个实验,我们做了测试——我自己,我丈夫和乔西——我清楚地记得,我记得办公室的墙把我围住了。我们被告知乔西患有FOXG1综合征。但他们也称其为先天性Rett综合征,因为这是在美国国立卫生研究院(NIH)给它起了自己的诊断名称之前的名字。当时那个遗传学家告诉我乔西永远不会说话;她永远不会走路;她可能永远也坐不起来了。当我问他最可怕的问题“寿命是多少”时,他看着我说:“最多十几岁。” But there were so few children at the time diagnosed with FOXG1 syndrome - in fact Josie was the 60th person in the world - so the prognosis he gave me I have since learned does not have to be the case. And I also did decide at that moment: how could he know this? At the time, there were no clinical trials, there was no research underway. And about a week after we got Josie's diagnosis, that's when the seizures started. They started like a tidal wave. We couldn't sleep at night because we feared she could have a seizure in her sleep. For about six months, my husband and I alternated staying up all night watching her.

菲尔-乔西还在。她尽自己最大的努力生活。

尼科尔-她用g形管喂她吃东西,给她吃药。她在早上5点和6点半拿到一堆药。如果她身体好到可以上学了,她就会起床,我们给她穿好衣服,准备好,把她放在轮椅上,她的巴士来了,她会有一名护士和她一起上车,她会在特殊需要学校待上一整天。她通常会在6点前入睡——她已经筋疲力尽了——然后整个晚上都在服药。

作为一个有FOXG1的孩子的父母是什么感觉?

尼科尔-我很惊讶乔西不能故意擦她的鼻子,如果它痒。她不能吃披萨。她不能因为她想穿的衣服而对我大喊大叫,这是我和妈妈一起成长的一大乐趣。然而她却整天笑个不停。我不想低估这有多难;你知道,做一个FOXG1的父母是非常困难的。目前世界上只有650名儿童患有FOXG1综合征。别忘了,乔西在2014年排名第60;现在是2020年,有650个。我们帮助把FOXG1综合征放在地图上。 We had it added to the epilepsy panel. So now when someone goes for genetic testing like I did with Josie, they will automatically be tested for FOXG1. We also got it added to the microcephaly panel, which is having a small head.

菲尔- FOXG1综合征可能从一开始就存在,但现在,医生知道要寻找它。这意味着,就像之前的自闭症一样,官方数据正在飙升。如果你只看数字,你会错过的是,对像妮可这样的人来说,这是个好消息。

FOXG1研究人员Soo和Jae Lee。

19:60 - FOXG1治疗搜索:“巧合接巧合”

Soo和Jae Lee研究小鼠中的FOXG1。完全巧合的是,他们的女儿也有同样的情况。

FOXG1治疗搜索:“巧合接巧合”
李载,布法罗大学

迄今为止,美国的FOXG1研究基金会已经拨款150万美元。由科学家Soo和Jae Lee领导的研究团队将大部分资金用于建立这种疾病的小鼠模型。他们碰巧也结婚了,他们的女儿患有FOXG1综合征。这很有趣,但并不那么令人惊讶——除了他们在女儿出生前很久就已经是神经发育专家了。Jae Lee把这个故事告诉了Phil Sansom…

Jae -我也在研究基因转录,虽然是在不同的背景下,所以当我们的女儿出生时,然后问题是FOXG1综合征……完整的巧合。我是说,我们真的很震惊。另一个巧合是,FOXG1是我妻子在她的研究中一直使用的标记之一,所以她非常熟悉这种蛋白质是什么。真是一次又一次的巧合,对吧?我们把这当成了命运。

Phil -对他们俩来说,开始专门研究FOXG1是一个很自然的转变。

Jae -关于FOXG1的功能几乎一无所知,所以这就是为什么我们正在创建许多鼠标模型。

这些不同的模型在FOXG1基因上有不同类型的突变。这些模拟了你在人类身上看到的突变类型。

Jae -症状谱非常不同,因为FOXG1有不同的结构域,功能结构域,其中一些比其他的重要得多。例如,对DNA结合至关重要的结构域;当FOXG1综合症通过DNA结合的突变发生时,那将是非常严重的症状。另一方面,如果你在非必要区域发生突变,症状往往会较轻。

这就是FOXG1综合征患儿的症状——例如,Jae的女儿Yuna的症状比Nicole的女儿Josie的症状要轻。

Jae -这是一种神经发育障碍,这意味着当孩子出生时,问题已经存在,你不能回去。原则上,一旦大脑构造不正确,它就已经完成了。在FOXG1综合征的病例中,我们发现FOXG1蛋白在成人阶段继续表达;FOXG1蛋白在成人阶段的表达仍然发挥着非常非常重要的作用。

菲尔-这对杰来说是个大新闻。FOXG1不仅在子宫里做自己的事,它还会继续做自己的事。这意味着解决问题仍然会有所帮助。以老鼠为例,如果FOXG1在幼崽出生后断裂,它们的大脑仍然会出现典型的萎缩。

杰:这给了我们很大的希望。

听起来你说的不仅仅是试图阻止FOXG1综合征的发生,而且还试图为已经患有这种疾病的孩子寻找治疗方法。

杰:当然,当然。这不会完全治愈,但我相信一些症状是可以治疗的。这将使父母的生活容易得多。

菲尔-在游戏中找到一个如此厚脸皮的科学家并不常见。Jae正试图找到一种治疗方法来修复小鼠体内的FOXG1。他的工作本质上是替换一个多余的基因拷贝,这个基因拷贝不会存在于小鼠的正常DNA中,而是会在一种修饰过的病毒中徘徊,这种病毒被称为病毒载体。

在FOXG1综合症中,不是100%的FOXG1,而是50%的FOXG1 ?所以实际上,你可以使用含有FOXG1基因的病毒载体——它可以制造FOXG1蛋白——你可以将这种病毒载体传递给病人。所以你在试图恢复或恢复正常水平的FOXG1蛋白。事实上,我们现在正处于这个阶段。所以现在我们可以测试这些症状是否可以缓解。所以我们实际上正处于一个非常激动人心的时刻,看看我们是否能做些什么。

评论

添加注释