如何区分冠状病毒变体

来看看最关键的冠状病毒变种。另外:抓住一个连环杀手;鱼长出四肢……
2021年2月24日
提出的菲尔·桑塞姆

冠状病毒

冠状病毒粒子。

分享

我们正在研究冠状病毒最关键的变种,并找出如何判断它们是否会混淆COVID疫苗。加上:抓住一个连环杀手的成本;DNA有四条链而不是两条;还有一条突变的鱼,它的鳍已经开始变成四肢!

在这一集里

名字徽章

00:33 -冠状病毒变种:名字游戏

你可能知道它们是“英国变种”或“南非变种”——但它们真正的名字是什么,为什么?

冠状病毒变种:名字游戏
Sharon Peacock, COG-UK财团

你可能知道它们是“英国变种”或“南非变种”——但它们真正的名字是什么,为什么?菲尔·桑索姆在英国COVID-19基因组学联盟负责人莎朗·皮科克的帮助下,为您提供了冠状病毒变异现场指南……

菲尔:在某种程度上,任何关于新型冠状病毒变种的说法都有点误导。

寻找新的变异就像大海捞针一样,因为病毒中有成千上万的新突变。所以寻找一个重要的因素是非常具有挑战性的。

这是莎朗·皮科克在一月份的《裸体科学家》节目中对克里斯·史密斯的采访。金宝搏app最新下载她经营着一个名为COVID-19 Genomics UK (COG-UK)的联盟。他们狂热地对收到的冠状病毒样本的完整遗传密码——整个基因组进行测序,到目前为止,他们已经掌握了超过20万个序列。

菲尔:她想说的是,找到一个新的变种很容易——找到一个既新又危险的变种要棘手得多。有几种方法。

莎伦:首先,我们可以看看人群之间的传播。我们还可以查看种群的遗传信息,我们必须证明,例如,一个特定的谱系或系是否比我们预期的扩展得更快。但实验室实验在这里真的很关键,它们提供了关键的证据,我们想要做不同类型的实验室实验。首先,我们要看看病毒是如何与实验室培养的细胞相互作用的:它们是否更有可能附着在这些细胞上并进入它们?我们还想看看病毒是如何与自然感染或接种疫苗的人产生的抗体相互作用的,看看这种相互作用是否符合我们的预期。

菲尔-所有这些技术在去年年底在英国变得非常有用,当时他们发现了后来被称为英国变种,肯特变种,或B.1.1.7。

沙伦-直到11月中下旬,才真正清楚地看到,英格兰南部似乎出现了病例传播,而其他处于类似封锁规则下的地区并没有出现病例传播。对此有一系列的解释,但其中之一是病毒的行为可能有些不同。所以在那个时候,在12月初,非常了解基因组的分析人士意识到这两者可能是相关的:一种传染性越来越强的病毒与一种非常特定的基因组有关。

菲尔- B.1.1.7的基因组有23个突变,也不清楚它的确切来源——它与英国其他变异没有特别的关系。那是在12月。几天后,南非宣布他们发现了自己令人担忧的变种。然后在一个月的时间里,在巴西发现了两个。事实证明,流行病的重击有时就像公交车一样。但莎伦会质疑我们提到他们的方式。

Sharon -我认为我们避免根据它们首次被发现的地方给变异贴上标签是非常重要的,因为它们首次被发现的地方并不一定意味着它们是在哪里出现的。没有人能真正对自然行为负责——对突变负责。

Phil - Sharon Peacock, COG-UK的负责人。记住这一点,我们能破译这些变体的名字吗?它们往往很复杂,因为遗传学很复杂,世界卫生组织还没有提出一个标准的命名系统。在这个空白中,出现了几个主要的系统。开放存取数据库GISAID使用一个系统;我们的Nextstrain小组在四月份的《裸遗传学》上用秒。

第三种是我最喜欢的,也是B.1.1.7这个名字的由来。这是去年提出的一个系统,缩写为穿山甲。在这里,你不是根据变体的内容来定义它,而是根据它过去发生的事件来定义它。这些事件通常是:它到达一个新的地方,并在该地区扩展和繁殖。

通过他们的网站,我们可以解释为什么它被称为B.1.1.7。“B”是2019年底逃离中国;第一个“1”是2020年初意大利疫情爆发时在欧洲的一次大规模扩张。第二个“1”是更具体的欧洲浪潮,“7”是我们现在正在处理的坏消息变体。

现在让我们翻译其他关键的变体。穿山甲的南非变种是B.1.351。巴西的变种被称为P.1和P.2,它们是B.1组较长的名字的缩写。

这些名字显然比用国家来命名要难记很多倍。我们只需要尽力重复它们,直到我们记住:B.1.1.7, B.1.351, P.1和P.2。

生物实验室的设备-试管和培养皿。

05:20 -辉瑞疫苗:能处理新变种吗?

我们应该如何关注新的冠状病毒变体?这就是史培勇试图回答的问题……

辉瑞疫苗:能否应对新变种?

我们应该如何关注新的冠状病毒变体?证据还在不断涌现。它们似乎都传播得更快,而且有迹象表明,其中一些可能更致命,或者使严重疾病更常见。然而,真正的问题是疫苗是否仍然对它们有效。这就是德克萨斯大学生物学家史沛勇试图回答的问题——正如他告诉菲尔·桑索姆的那样……

裴勇:根据我们目前收集到的所有数据,我们认为,在这一点上,疫苗对我们目前测试的突变病毒仍然很有效。

菲尔:那我就放心了……

裴勇:是的。使用我们所说的反向遗传系统,你可以制造病毒,然后在你想要的任何位置操纵它;然后通过动物模型和细胞,我们可以真正看到它们的特性。

Phil - Pei-Yong的团队开创了这种“反向遗传系统”,这种方法可以快速生成具有你想要研究的突变的病毒。他们与辉瑞公司合作,并从接种辉瑞疫苗的人那里获得血液样本。然后,他们用基因工程病毒测试血液,看看免疫反应是否仍然有效。他们比较的第一件事是个体突变而不是这些变异的组合。

Pei-Yong -有明显的突变,如501Y突变。这种突变非常特别,因为它不仅从英国变种中恢复,而且从南非菌株和巴西菌株中恢复。我们发现突变似乎不会影响免疫血液对病毒的抑制作用。

菲尔-基本上和这个新突变没有区别。

佩勇:是的,非常非常小的差别。如果有的话。

菲尔:这让人松了一口气,因为N501Y是在冠状病毒与人类细胞结合的部分中发现的两个关键突变之一。这个名字指的是氨基酸,它是基因编码的蛋白质的组成部分。在这里,由于突变,501号氨基酸从N型变成了y型。裴勇还测试了两个关键突变中的第二个。

在南非菌株中有这种突变'484'。这种变化之前已经被很好地记录了:一旦发生这种变化,病毒就会降低对单克隆抗体的敏感性。这是一个非常令人担忧的突变。为了研究这个,我们做了一个类似的技巧。我们确实看到它适度地降低了血液的抑制活性;但这种减少是非常微小和适度的。

菲尔-对,那么综合起来,他们减少了多少疫苗的功效?

在南非菌株中,你可以一直看到有7个突变或缺失。现在我们只是一个接一个地讲。问题是,如果你把它们放在一起,总效果是什么?这仍在进行中;也许下周我们会得到所有的答案。我们所做的是:我们制造了一种具有所有这七种突变的病毒,然后我们现在正在测试它将如何影响接种疫苗的血液的总抑制作用。

菲尔:哇,这是一个相当大的工作,不是吗?因为现在市面上有很多变种。你必须测试所有的吗?

裴勇:嗯,这就是让我们非常非常……无论它们是加在一起还是相互抵消……这是我们得到这些函数的唯一方法。

菲尔:那么你需要针对每种类型的疫苗测试每种版本吗?

裴勇:我认为这些结果可以推广到不同的疫苗平台,因为它们都编码相同的刺突蛋白序列。但与此同时,我们应该非常谨慎。

菲尔-然后是什么时候,你看到一些东西,让你说,“哦,天哪,是时候开发一种新疫苗了”?

裴勇:在我们达成共识或作出决定之前,还有很多我们不知道的问题。例如,保护我们不受感染所需的最低抗体水平是多少?这个最低门槛,这个数字,根本就没有定义。这是一个非常非常重要的数字。假设人们接种了辉瑞公司的疫苗后,他们的平均抗体水平为600。现在假设有了新的变体,600变成了200。200,我认为,仍然远远高于保护我们的最低要求。所以有一种误解:如果抗体水平降低了三倍,并不意味着疗效会降低三倍。但不幸的是,目前我还不知道最低要求是多少。

史培勇在《新英格兰医学杂志》上发表了一篇文章,报道了对南非变种B.1.351关键部分的全部突变组合进行测试的工作。与其他变体相比,辉瑞公司的疫苗对它的效果只有三分之一。

金州杀手约瑟夫·迪安杰洛的照片。

12:38 -金州杀手使用家谱网站被抓

《洛杉矶时报》披露了多个秘密用于抓捕凶手的家谱平台。

金州杀手利用家谱网站被捕
利比·科普兰,记者

2018年,美国警方以一种全新的方式发现并逮捕了一名连环杀手。他们把他的DNA和一个亲戚的DNA联系起来,那个亲戚把他们的DNA上传到网上查家谱。对许多人来说,目的并不能证明手段是正当的;我感觉这是对隐私的严重侵犯。2020年底,《洛杉矶时报》报道称,数据泄露的范围比任何人意识到的都要大得多。独立记者利比·科普兰向菲尔·桑索姆讲述了这个故事。

利比——两年半前的金州杀手案的起源并不像我们想象的那样。它们涉及更多的数据库和私人数据库,这是美国和世界其他地方以前所不知道的。

菲尔-好吧,你最好给我一些背景:谁是金州杀手?

利比——他的名字叫约瑟夫·詹姆斯·迪安杰洛,在七八十年代的加利福尼亚,他进行了恐怖统治,强奸和谋杀……显然有很多很多人。他也曾短暂地当过警察。他是一个从未被怀疑,从未被牵连的人;当他在2018年被捕时,结果是他们没有使用警方通常使用的所有传统方法,而是使用了消费者DNA。人们心甘情愿地用棉签或唾液擦拭小瓶,他们把样本送到公司,然后得到那些饼状图和DNA亲属列表。金州杀手案的突破就是把这些技术应用到犯罪现场留下的DNA上。

菲尔-让我把话说清楚:这个家伙,还有其他人,几十年来基本上都认为他的大规模谋杀逍遥法外,直到什么——一个亲戚上传了一点DNA,然后他们就抓住了他?

利比-是的,显然是比三堂兄更亲近的人,但很可能是不认识他的人。

菲尔-这是第一次吗?

利比-这是件大事。当调查基因谱系——这是一种新的犯罪解决技术——在2018年出现时,它真的很重要,但它的范围是有限的。我们知道它只影响一个数据库:一种鲜为人知的业余爱好者数据库,可以公开访问,由志愿者运行,而且是免费的。所以赌注不是很高。《洛杉矶时报》的报道显示,实际上涉及三个数据库;除了GEDmatch,这个免费的,公众可以访问的网站,其中一个叫做FamilyTreeDNA,其中一个是第三大祖先DNA数据库。它被称为MyHeritage。真正令人吃惊的是,MyHeritage并不知情。

这些数据库不是用来帮助人们联系的吗?如果是这样,又有什么大不了的呢?警察只是做了一件大家都在做的事。

利比:对。这是一个很好的观点。这是很多人的回应,他们支持这一观点,事实上,上传基因的平民系谱学家也是如此。她的观点是,这种利用DNA来寻找遗传亲缘关系的方法,在这一点上已经发生了十多年。举个例子,如果你想想捐精者被承诺的匿名性:那些男人,比如说,在20世纪70年代,他们捐精帮助别人成家,以换取报酬。而且他们经常在合同中被承诺匿名。DNA已经消除了这一点,对吧?这使得那些合同失去了意义。再也没有匿名捐精这种事了。所以她的观点是:如果说有什么区别的话,那就是捐精者比在强奸现场留下DNA的强奸犯更有隐私权。 On the other side, of course, individuals have different - and less - power than law enforcement does. Law enforcement has the power to arrest. And the question is: in the context of DNA, is law enforcement entitled to go wherever the public goes?

菲尔:说到警察和执法部门,总感觉我们所知道的只是冰山一角。你觉得发生了什么我们不知道的事?

Libby:我认为除了这个以外,这种情况也有可能发生在其他案件中。我听一些有见识的人说,他们相信这种情况以前也发生过。

四螺旋DNA结构。

17:15 -在人类细胞中发现g -四重体DNA

DNA可以把自己缠成奇怪的形状——包括这个四链分子结……

在人类细胞中发现的g -四重DNA
本·刘易斯,伦敦帝国学院

DNA是什么形状?你所想到的混乱的双螺旋大体上是对的。但有时DNA会自己缠结成更奇怪的形状——现在伦敦帝国理工学院的科学家们已经在人类细胞中发现了这种形状的证据。这被称为g -四重体,研究人员本·刘易斯向菲尔·桑索姆解释说……

本,你可能知道双螺旋结构。如果你对它有所了解,你就会知道它是遗传学中最重要的发现之一。故事并没有就此结束,因为DNA实际上可以采用其他结构。其中很多都是非常不寻常和古怪的,但我们感兴趣的是一种叫做g -四重体;我们对它特别感兴趣的原因是因为它很稳定,可以在与细胞内相同的条件下形成。

什么是g -四联体?

它是四重体,而不是DNA的正常结构,是双工结构。双工的意思是我们有两条链;而在g -四重体中,我们有四条链,DNA将自己缠绕四次,形成这种结构,通常看起来像一个结。

菲尔:真奇怪!

本:这当然是不寻常的,但人们对各种神奇的DNA结构都很感兴趣。也许最令人惊讶的是,其中一种物质实际上可以在我们自身的相同条件下形成。

菲尔-你怎么知道的?DNA非常小!

本:是的,所以能够看到g -四肢动物是一个挑战。与其他DNA相比,它们的数量非常少,而且它显然存在于大量的其他DNA中;所以我们是在大海捞针,只不过针也是用干草做的。

菲尔-那你是怎么做到的?

本:所以在细胞内寻找东西的正常方法是制造一个探针,它专门与你要找的东西结合,然后发出一些你能看到的信号。最有用的是做一些荧光的东西。但问题是你需要一个超级特异的探针,而g -四重体DNA太少了,几乎不可能制造出足够特异的探针。所以我们不得不使用稍微复杂一点的方法来克服这个障碍。

他们的方法使用了本描述的荧光探针,但它以不同的方式测量光。

本:通常情况下,你会看到所有来自一个点的光。但是我们观察的是它到达检测器的时间,这被称为荧光寿命。荧光寿命受分子周围环境的影响。所以我们不需要一个超特异的探针来检测g -四重体;我们只需要一个探针,当它与四重体DNA结合时,与其他DNA相比,它能给我们一个不同的荧光寿命。这就是我们所能制造的探测器所能做到的。

菲尔-对。现在你知道了g -四联体在哪里当你观察人类细胞时,你会发现什么?

本:在我们研究过的销售中,有相当多的g -四层公寓。我们这样做的方法是通过观察人们认为在我们体内处理和解开这些g -四重神经的机制。这是第一次,我们实际上已经能够看到,当你摆脱这个机器,你看到更多的g -四重体DNA在这些细胞内。到目前为止,我们还不知道到底有多少g -四重兽;但现在我们有了一种新的工具,可以让我们在活细胞中寻找这些g -四重体,我们有机会开始回答像这样的问题,以及其他许多问题。

菲尔:另一个问题是:如果你体内有一种特殊的机制来处理这些东西,它会不会只是错误地存在,而这是一个问题?

本:嗯,我们的细胞有一个很好的技巧,可以使用所有可用的工具。因此,虽然你可以看到在某些情况下这些结状结构阻碍了我们正常细胞的进程,但也有很多潜在的方式,细胞可能会利用这些四重结构作为标记,告诉它何时可能表达特定的基因,或者用于其他我们甚至还没有想到的用途。

菲尔-比如为什么?你能给我举个例子吗?

这些g -四联体可以用于或滥用于癌细胞。有很多DNA序列可以在对癌细胞至关重要的基因之前形成g -四联体,细胞劫持这些基因并利用它们失控地生长成肿瘤。但与此同时,我们也看到了细胞利用这些g -四联体阻止癌症发展的方法。这在我们染色体的末端特别明显,在一个叫做端粒的部分;这些是保护染色体末端免受损害的保护帽,就像你鞋带上的小塑料帽保护末端免受磨损一样。那里有很多序列可以形成g -四联体,这些序列已经被证明实际上能够阻止癌细胞用来无限期延长这些帽状物的机制,并帮助它们永生。四联体的形成实际上可以阻止这一过程,并阻止那些癌细胞成功地自我永生。

具有中间径向的突变斑马鱼鳍。

23:04 -鳍变成肢体的变异鱼

在我们爬出海洋数百万年之后,生物学家帮助一条鱼重新开始了这个过程……

鳍正在变成肢体的变异鱼
布伦特·霍金斯,哈佛医学院

当我们的祖先第一次爬出海洋时,他们需要进化出四肢来四处走动。现在,数百万年后,哈佛大学的科学家们发现了一种突变,使它们的鳍似乎开始转变成手臂,从而帮助一些鱼类重复了这个过程。有什么东西闻起来有腥味吗?菲尔·桑索姆去研究作家布伦特·霍金斯去调查……

布伦特:我和我的同事们发现,鱼有一种意想不到的能力,可以把它的鳍变成更像四肢的形状。我们在突变的斑马鱼身上发现了这一点;斑马鱼有点像鱼类世界的实验室老鼠。

Phil -所以当你说意想不到的能力时,这不是一条鱼可以作为超能力做到这一点吗?

布伦特:不,不。实际上,这是一整个突变鱼类系列,它们的鳍在几代之间可靠地复制了这种变化。

菲尔:你说斑马鱼,斑马鱼是什么?

布伦特-斑马鱼很小…我们称之为硬骨鱼,它们属于硬骨鱼家族。它们原产于印度。回到80年代和90年代,当遗传学家试图找到一个好的基因模型,他们可以做这些非常大的基因筛选,斑马鱼是被推荐尝试的物种,因为人们知道在水族馆里你可以很容易地交配,得到很多蛋。你只需要把一条雄鱼和一条雌鱼放在一个小鱼缸里过夜,早上灯一亮,它们就会产卵。所以这非常非常方便。

菲尔-那你是怎么让他们变异的?

布伦特:我们让鱼发生突变的方法是,我们给一条雄鱼注射一种叫做ENU的化学物质,这种化学物质会在它的精子中引起随机突变;和一个女人做的;然后我们观察他们的后代,这些后代会从父亲那里继承突变基因。

菲尔:你是在把基因面条扔到墙上,看看什么能粘住,什么看起来有趣?

布伦特:没错。这是完美的。

菲尔:那这个有什么特别之处呢?

布伦特:正常的斑马鱼身上有很漂亮的条纹,但我们的突变斑马鱼身上的条纹更乱。这就是我们最初选择它的原因。但是在我们的筛选过程中,我们会看鱼的很多不同部位,我们最后要看的一件事是对骨骼进行处理。在这一步,我们看到胸鳍有了这些不应该在那里的新骨头。

菲尔:那是一个突然意识到的时刻吗?

布伦特-哦,是的,当我们看到它的时候,我们完全惊呆了!这是永远不应该出现的东西。与我们的四肢相比,正常的胸鳍骨架非常少:只有这四块并排排列的短骨头。在突变体中发生的是,它们不再只有这四块并排的骨头,而是在这四块并排的骨头之上,在离身体更远的地方又多了两块骨头。

它们是不是和老骨头连在一起的?

布伦特:是的,他们融合得很好!它们有关节,有肌肉组织,使它们能够与其他骨头连接。

菲尔:这是一个巨大的变化!

布伦特:哦,是的。令人惊讶的是,通过一个突变,我们不仅在骨骼系统,而且在肌肉系统和关节的形成中都得到了这种协调的转变。通过我们的图谱,我们确定是一个基因导致了所有这些变化。

什么基因?

布伦特-这种突变存在于一种叫做waslb的基因中。waslb基因参与修饰细胞中的微丝,这些微丝参与细胞迁移和显示受体等各种过程。该基因也参与其他基因的转录。

其中一条通路一定是指骨型通路,对吧?

布伦特-我们也希望如此。这就是我们现在更仔细观察的。比如hox基因,它在骨骼的许多不同部分中扮演着重要的角色;我们发现这些hox基因实际上部分是由waslb基因控制的。我们知道hox对肢体很重要,所以这是一个令人兴奋的新的,我们以前不知道的额外的调节水平。

菲尔:那你知道吗,布伦特,你是否重现了这些鱼很久以前的祖先为了离开水而采取的步骤?

布伦特:有可能。在我们的研究中,我们只关注活鱼;我们并没有以任何方式重现进化。但我们确实展示了鳍中隐藏的变得更像四肢的能力。

菲尔-我真不敢相信你从一个突变中得到了这么多。想象一下,如果再加上两三个,你会得到什么!

布伦特:哦,是的,前景是美好的!这实际上是我们现在正在做的事情:我们有其他基因在骨骼中引起类似的变化,现在我们想把这些基因放在同一条鱼身上。我们对此感到非常兴奋——有一天我们可能会让鱼从鱼缸里爬出来。

评论

添加注释