孟德尔的技巧

是时候回到最开始的那个和尚了。但事情并不像看上去的那样……
2019年8月14日
提出的菲尔·桑塞姆

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裸遗传学每个月都会有新一期!今天我们要后退一步。遗传学究竟从何而来?我们是如何走到今天这个基因组序列和基因编辑的世界的?这一切都要从19世纪的一个修道士说起,他在自己的花园里干活——但他到底是谁?他怎么过了30年才被人认出来?如果你认为你知道这个故事,你可能会感到惊讶。

在这一集里

紫豌豆花

01:39 -紫色和白色的豌豆花

还有什么地方比花园更适合遇见孟德尔呢?

紫色和白色的豌豆花
Xander Jones,剑桥大学

“遗传学”对你来说意味着什么?也许你是专家,也许你是新手;一个听说过基因、DNA测试和遗传疾病的人,但一个不确定所有的碎片是如何组合在一起的人。所以让我们来解决这个问题,回到一切开始的地方。这是一次穿越时空的旅行,去见一位名叫格雷戈尔·孟德尔的德国僧侣,他开创了一种全新的科学。菲尔·桑索姆到花园里去和植物科学家桑德·琼斯谈话。

珊德:我们现在在剑桥大学植物园。现在我们看到的豌豆花很像孟德尔在研究遗传规律时研究过的豌豆花。

菲尔-它们真的长那样吗?因为这就像…你把这叫做开花吗?上面还开满了紫色的花?

赞德-是的。它不会完全像这样,因为这不是他会用的普通豌豆,但是花的形状就像他会看到的那样。

菲尔:你有这些形状奇怪的紫色花瓣,其中一个是从下面钩住的,你把它们拉开,就像昆虫的部位一样。里面有一些黄色的小突起…看起来像线的东西,末端有黄色的部分。

黄色部分旁边是一个白色部分,那实际上是雌性的尖端。

菲尔-这些都很小。

珊德:它们很小。孟德尔是现在捷克共和国的一所修道院的僧侣。他对继承规则很感兴趣。所以我们知道,如果父母双方都有某些特征,那么他们的后代很可能也有相似的特征。但当时流行的理论是,这些特征会简单地融合在一起。这是可以理解的,因为很多特质都是这样的;我们通常这样看待身高。但孟德尔发现,有些特征并不是这样的,于是他开始用一种更严格的方式进行研究。我听说他最初想研究老鼠,但后来他的上司认为这可能有点太麻烦了,因为要控制哪只老鼠和哪只老鼠交配。所以他们选择了豌豆。 Which I think was a smart choice.

菲尔:他的修道院花园里有多少这样的东西?

赞德:几百。甚至几千。他根据植物的性状对成千上万种植物进行了量化。所以他挑出了七个具有这种特征的人。我给你们看这朵花。有时会有紫色的豌豆;有时候,当你用一朵紫色的花和一朵白色的花杂交时,你只会得到紫色的花。

菲尔-奇怪。

赞德-真奇怪。更奇怪的是,在下一代,突然间白色的花朵会重新出现。所以某种特质是隐藏的。他认为这其中有一些有趣而重要的东西,他是对的。所以他发现,如果他取出这些黄色的部分,雄性的部分,在它自花授粉之前把它们拿掉……

菲尔:哦,不,你把花摘了……

赞德-是的。

菲尔-哦,天哪,你把所有的零件都拿掉了。

赞德-这个我搞砸了。这说明了他在这个精细的操作上有多熟练。我再拿一朵花,把雄性的部分去掉。这被称为“阉割”。所以现在我们有一朵花,只有雌花的部分,柱头,等待授粉。

菲尔-孟德尔用手做了几千次?

赞德-他可能有更复杂的工具,比如镊子。

菲尔-但他仍然需要这种程度的照顾…

赞德-千千万万遍。

菲尔:太不可思议了。

赞德:我敢肯定,这是一种爱的劳动。

菲尔:看起来很简单,但从理论上讲,你刚刚做的是把一种花和另一种花杂交,对吗?

赞德:对,如果你知道父母的特征,你就可以把这些特征遗传给下一代。所以他不知道这些特征的基础是什么,但他可以看到这些特征是如何在每一代中出现的。他有真正繁殖的紫色花朵和真正繁殖的白色花朵,他将它们杂交,下一代将是紫色的。在他自我化了那一代之后,那些有雄性部分和雌性部分的花会各自运作,然后在下一代他会再次看到白色的花——平均有25%的几率——75%的几率他会看到紫色的花。

菲尔:你有一株紫色的花和一株白色的花。你培育它们。你得到了他们的孩子。

赞德:都是紫色的。

菲尔-孩子们都是紫色的。但是孩子们自己繁殖。而你的孙子,每有一个白色的,就有三个紫色的。

珊德:完全正确。这并不是很多信息,但他可以从中推测出很多。3:1,这意味着在中间一代中有两个因素正在解决;一起的,混合的或分开的

这就是我们现在所说的每个基因的两个拷贝,对吧?

赞德:对。

菲尔:你觉得他在花园里种了成千上万的豌豆,一次又一次地把一株豌豆插到另一株豌豆上……你觉得他在想什么?

Xander -实际上我的直觉是,他知道他在做一些有趣的事情,他想做出贡献。就像我们所有人一样!

豌豆植物的插图

06:43 -继承法则

天才不是凭空冒出来的……

继承法则
格雷格·拉迪克,利兹大学

据说孟德尔在某种程度上走在了他的时代的前面——一个有远见的天才,在他的一生中没有得到赏识。但如果这是真的,那么这样的人是从哪里来的呢?天才当然不可能凭空冒出来。为了了解更多,菲尔·桑索姆采访了历史学家格雷格·拉迪克。

孟德尔出生于1822年。他的父母不是很富裕的农民。人们很快就发现,约翰,就像他的名字一样,在智力上很有天赋,注定要做一些特别的事情。1843年,孟德尔进入修道院,并继续在维也纳大学学习。所以我们有时会看到孟德尔在花园里的照片;这是严重的误导,因为他接受的科学教育和你能接受的一样好。

菲尔——他带着这种奇妙的训练回到修道院,决定进行一项关于植物杂交的研究,研究花和种子的颜色等性状会发生什么变化。

孟德尔超越他的前辈的地方在于他花了两年的时间来确保例如,当他有一颗黄籽豌豆时,它的后代只会产生黄籽豌豆;也就是说,这是“真正的教养”。他就这样把股票洗净了,过了河就数了数。这再次与他的前任们决裂。没有人这样做过,当然也没有像孟德尔那样大规模地做过。

所以这是他的一个聪明之举:把他在维也纳大学学到的关于严谨的物理科学思想,第一次应用到植物育种上。他做记录。他重复实验。他使用了控件。

格雷格:他进行了大约8年的研究,1865年,他在英国自然科学学会(brnn Natural Sciences Society)做了几次讲座,讲述了他的发现。br神经网络本身就像中欧的利兹或曼彻斯特,它是一个工业强国。孟德尔在这个奇妙的环境中……

菲尔-他的研究结果很受欢迎。问题的关键是赞德所说的这种模式,当你把一株黄豌豆的真正育种植物与一株绿豌豆杂交时,后代都是黄色的,而孙子们——平均来说——是三黄一绿。

格雷格:他把黄色字符称为主导字符。相比之下,在第一代中消失但又重新出现的绿色性状,他称之为隐性性状。所以孟德尔发现了这个新模式。但是他接着解释了。

菲尔-他的理论是,在繁殖时,植物只能传递绿色或黄色,而不能传递两者的混合。这就是我们现在所说的“种族隔离法”。在他的论文中,他进行了数学计算,如果他的理论是正确的,会发生什么的概率。数学结果与他的实验结果完全一致。黄色和绿色的比例是3:1。

格雷格:所以一种新的模式被发现了,新的解释被提出了。

菲尔-他甚至把他的理论扩展到更复杂的想法。如果你面对的是两种性格特征呢?三个?他发现每个特征都是独立遗传的,而不受其他特征的影响。这就是我们现在所说的独立分类定律。

格雷格:总的来说,这是一篇很棒的论文。然后孟德尔被选为修道院院长。在这一点上,他的科学研究或多或少地结束了,他被行政工作所累。这似乎是科学的悲剧,但据我们所知,对孟德尔来说,这似乎是一个很好的举动。他总是有健康问题,精神崩溃我们现在会时不时地这么说;当他成为方丈时,这一切似乎都消失了。他死于1884年,是社区中受人尊敬的一员,但并不特别出名。但到了1900年,他突然从一个默默无闻的人变成了一个很多人都在谈论的人。

麦穗

11:16 -遗传学的诞生

1900年,一切都变了……

遗传学的诞生
海伦·库里,剑桥大学

20世纪之交,一切都变了。生物学家威廉·贝特森(William Bateson)就是在这个时候首次创造了“遗传学”这个词,这是一门全新学科的开端。如果格雷戈尔·孟德尔真的是现代遗传学之父,那么在1900年左右,它终于诞生了——晚了30年。这是一个令人困惑的时代,充斥着对这种新的实验生物学的炒作。在Naked Genetics的总部所在地剑桥,这是一个将炒作转化为冷酷无情的资金的地方。海伦·库里(Helen Curry)是这里的遗传学历史学家,她带菲尔·桑索姆(Phil Sansom)走上街头,给他看了一些东西……

菲尔-你把我带到44层路来了。我们为什么在这里?

Helen - 44 Storey 's Way是剑桥大学第一个遗传学系的所在地。我认为这是一个非常重要的地方让我们停下来思考遗传学在20世纪早期是什么。因为基因系建在这里的原因是为了离学校的农场更近。

菲尔-所以当遗传学刚开始的时候它真的,真的和农业联系在一起?

海伦:是的,完全正确。早期人们对孟德尔思想和孟德尔定律的热情,是因为它承诺了一种更科学、更可预测的方法来创造新型作物和新型农业动物。
在1900年左右,有两种不同的环境以相关的方式运作,但彼此不同。一个是实验进化领域。然后还有一个农作物发展的世界。1900年发生的事情是,三位不同的研究人员各自声称发现了孟德尔的研究成果:荷兰植物学家雨果·德·弗里斯;卡尔·科伦斯,他是一位德国植物学家;以及奥地利农学家埃里希·冯·切尔马克。

菲尔-想想吧。三个人同时独立地发现或重新发现了这些遗传原理。这是谁的功劳?也许最简单的方法就是指向一个已经完成这项工作的死去的和尚,并把功劳归于他。没有更多的冲突。孟德尔成为了一个传奇。无论如何,剑桥的生物学家威廉·贝特森才是这项研究的真正拥护者。贝特森创造了“遗传学”这个词,并开始广泛传播孟德尔的好消息。

海伦:到1912年,他成功地说服了英国足够多的人,资源被投入到建立第一个遗传学主席的工作中……

为什么是农业?为什么人们用它来做这么重要的事情?

Helen:在十九世纪末,当人们对生物学的认识发生了这些变化的时候,农业也发生了重大变化。所以建立机构,管理农业生产的国家机构,也管理农业研究;工业化上升;机械化和农业发生了变化;人们对改善农业生产非常感兴趣。

菲尔:为什么?

海伦:为了养活人们。养活军队。推动经济增长。

优生学季刊

15:60 -优生议程

孟德尔定律也被用来支持不那么令人愉快的想法……

优生议程
海伦·库里,剑桥大学

我们说的是现代遗传学之父,格雷戈尔·孟德尔。1900年左右,当他死后被重新发现时,科学家们兴奋地把他的定律应用到实践中——通过培育未来的作物来养活数百万人,并理解了这个叫做进化的棘手问题。但这并不是他们想用它来做的全部——而且要警告的是,接下来的一些想法有点黑暗。菲尔·桑索姆采访了历史学家海伦·库里。

菲尔:那优生学呢?那里发生了什么?

优生学是理解1900年前后发生的事情的一个非常重要的背景。在之前的几十年里,弗朗西斯·高尔顿在英国提出了退化特征遗传的观点,以及人口总体下降的观点,他认为应该控制人类的繁殖。孟德尔遗传学,就像它为理解植物和动物的进化创造了这些框架一样,也促进了一系列关于人类进化需要完成的想法。
如果已知遗传的潜在机制在所有生物中都是相同的,那么我们看到人们接受这些观点并类似地应用它们就不足为奇了。我认为有时令人惊讶的是优生学议程是如何被大力采纳的。回想起来,有些情况下似乎难以置信,因为人们感兴趣的特征是像弱智这样的东西基本上是一个囊括了所有人们认为不受欢迎的特征的类别,你可以想象,它更多地与阶级和种族联系在一起,而不是任何可识别的,一致的特征。

菲尔-这种优生议程在美国一直持续到60年代,伴随着最后的绝育法。这是对一门无处不在的科学的肮脏而错误的应用。而这一切都建立在毫无戒心的格里高尔的肩上。

孟德尔

可变混合动力车:“非常优雅的工作”
格雷格·拉迪克,利兹大学

有一个新奥尔良花商的轶事,他拜访孟德尔,要求看他用豌豆做的工作。孟德尔同意了,当被问及它是如何工作的时候,他说:“这只是一个小技巧,但有一个很长的故事与之相关,讲起来太长了。”他是什么意思?那个故事和我们今天讲的他的故事一样吗?历史学家格雷格·拉迪克对菲尔·桑索姆有一个很好的回答。

格雷格:问题来了:孟德尔到底想用他的论文做什么?看待这个问题的一种传统方式是认为孟德尔基本上是在试图找到我们所说的遗传学,建立一种研究遗传的新方法。事实并非如此。他对混血儿很感兴趣。

有两种混血儿。一种是当你把品种A和品种B杂交时,你得到了一个具有有趣性状的杂交种,我们叫它C吧。然后当你让C自我受精时,这个有趣的杂交种就保持不变了。然后是另一种杂交种,你把A和B杂交,得到C,然后当你让C自我受精时,这个杂交种分裂了,你得到了其他的东西。我们可以称这些变量为杂化。所以孟德尔认为有两种杂交:不变的和可变的。

在那篇著名的论文中,他对可变杂交很感兴趣。他的问题是:是否有一条法则支配着混血后代之后出现的角色,如果有的话,那是什么法则?如果你认真对待孟德尔自己理解他所做的事情的方式,我认为它会给这个伪问题带来一些启示,为什么人们花了34到35年才注意到它。在孟德尔自己看来,在他同时代的人看来,他在一个有限的领域里做了非常出色的工作——我是说非常出色,数学上的出色,解释上的出色——对植物杂交种,可变杂交种的科学理解。

有些人说"孟德尔不是孟德尔学派的"这就是他们的意思,孟德尔自己并不在乎遗传。如果你像这样看历史,在过去的三十年里,变化的不是科学达到了他的水平;只是研究杂交从其本身的目的变成了研究遗传和进化的一种手段。

illumina NovaSeq 6000机器

20:51 - 40小时内完成基因组

拜访基因组测序领域的世界领袖……

40小时内完成一个基因组
乌苏拉·阿恩特,illumina

今天,遗传学已经达到了孟德尔几乎无法想象的高度。菲尔·桑索姆访问了顶级基因测序公司Illumina,与他们的一位研究员厄休拉·阿恩特交谈。她带菲尔参观了他们的一个实验室。

菲尔-这是什么?

厄休拉-所以这是一个NextSeq。你的NextSeq可以在40小时内完成一个完整的人类基因组。这让人印象深刻

他们花了多长时间做第一个?

厄休拉:十三年?对吧?第一个,13年,大概30亿美元;而这个,不到40小时,你就有了你的整个人类基因组。

菲尔-这怎么可能?

厄休拉:老实说,我们花在研究和开发上的时间太多了。NovaSeq可以在40小时内一次完成24个人类基因组。

菲尔-下面教你如何使用这些不可思议的机器。你取一个样本,把它打碎,然后分离出DNA。你给它贴上标签,这样你就知道每个比特在哪里,然后你把它放在一个流动电池上——一个看起来像未来硬盘的黑色瓷砖。然后你把它放进测序仪,它一次照亮一个DNA碱基,然后电脑记录下序列。最后,计算机计算出所有单独的片段应该如何重新组合在一起,然后,整个基因序列就在那里了。

格里高尔·孟德尔(Gregor Mendel)不得不花8年时间小心翼翼地杂交豌豆。想象一下,如果他看到你可以在40小时内了解豌豆的每一个基因,他会说些什么。

厄休拉-他会大吃一惊的。我们仍然印象深刻。每当我想到科技和科技进步,看到我们在过去的10到15年里取得的进步,我仍然印象深刻。如果你看看他是怎么做的,他一次种植15株然后他必须等待下一代。现在,在一个星期内,你就可以得到这15个样本的完整数据集,并可以坐在你的电脑上分析和比较它们。

一杯杜松子酒加奎宁水

金斯和吉恩斯:哦,你是个变种人!
剑桥大学Alexis Braun & Eva Higginbotham;帕特里克·肖特,萨诺基因公司

现在是“金酒与基因”的时间了,这是一个由剑桥酿酒厂主持的全新节目。菲尔·桑索姆召集了三位遗传学专家来品尝一些杜松子酒,并向他们询问了这一集遗留下来的一些亟待解决的问题。本周的小组成员是Alexis Braun, Eva Higginbotham和Patrick Short……

Patrick -大家好,我是Patrick,我是一名罕见疾病研究人员,也是一家名为Sano Genetics的初创公司的首席执行官。

Alexis -大家好,我是Alexis,我是剑桥大学遗传学系的博士后研究员。

我是伊娃,是剑桥大学动物学系的一名博士生。

Phil -欢迎来到剑桥酿酒厂的第一届Gins & Genes。经营酿酒厂的威尔·洛在这里告诉我们:我们应该尝试什么杜松子酒?

威尔-我们先从剑桥干杜松子酒开始。这是剑桥酿酒厂的旗舰酒。我们有一种独特的蒸馏方法,这意味着我们将每种植物单独提取,并在不同的温度下蒸馏,以保持新鲜度。所以这款杜松子酒里的所有东西,配方,最初都是在我自己的后花园里种植的。

菲尔-为大家干杯。

在这节课中,我们一直在谈论格雷戈尔·孟德尔。格里高尔·孟德尔花了八年的时间互相摩擦花朵。这和今天的遗传学有什么相似之处吗?

亚历克西斯-我们在某种程度上做着相似的事情。我们会选择一种特定的动物,与另一种动物交配,可能要经历很多不同的杂交,只是为了达到一个我们可以回答问题的点。

伊娃:想想看,和苍蝇一起工作的人的生活和孟德尔在一起揉搓植物的八年时间是如此相似。我的意思是,我们花了很多时间在这些注入二氧化碳的小盘子上移动苍蝇,这样它们就会睡着,不会飞走。然后你用画笔移动它们,对它们进行分类,这样你就收集了那些你想要和其他苍蝇交配的苍蝇,选择合适的苍蝇和其他苍蝇交配是很困难的。只是把它放在我发现…

菲尔:这是简化论吗?

伊娃:不,这真的很有共鸣。只是因为遗传学家的生活看起来像,我在做非常高级的科学,我要用一台高级的机器,我要提取一些DNA,我要提取一些这个和那个。但遗传学家的生活也是在显微镜下观察苍蝇,选择最好的男孩和最好的女孩,然后把它们放在一个试管里。

菲尔:有些人说,当涉及到遗传学的教学方式时……它总是从孟德尔开始,但有些人说教学应该,我不知道,应该进行改革——因为我们现在对环境改变你的方式了解得太多了。你们怎么看?

亚历克西斯——我强烈反对。你必须从最基本的开始,它可以扩展到更复杂的东西。但我认为你永远不会从微积分开始;你应该先教基础算术。

帕特里克:对于你的观点,我想说,有时候我们需要很长时间才能忘记这些事情。在我的博士学位中,我研究的是罕见的疾病,通常被描述为孟德尔疾病,这意味着它是由单个基因引起的,或者单个基因的单个突变,或者两个遗传变异。我们现在正在重新学习的是,实际上,即使在一些最明确的孟德尔案例中,你有一个基因被击中了,它被你的环境修改了,它被其他基因变异修改了。也有一些情况下,人们有你怀疑会导致疾病的突变,但他们没有。

显然还有其他原因。有时候,作为科学家,我们需要很长时间才能忘记几十年来的“事物就是这样运作的”,然后你不得不偶尔修改你的想法,以吸收新的知识。但我还是会说,我同意如果你一开始就说,“这真的很复杂,基因,环境,可能是每个基因,也可能是一个基因,”那么孩子们可能会说,“我不干了,我要去看YouTube了。”

伊娃-总的来说,我同意我们想让孩子们以一种似乎相关和可以理解的方式开始,当涉及到遗传学时,并炒作兴趣。老师们经常尝试的一种方法是找到学生的具体特点。
例如,每个人都听说过眼睛的颜色。你知道,棕色眼睛比蓝色眼睛占优势,绿色眼睛有点奇怪。实际上,我的一只眼睛有一半是棕色的。我记得在七年级的科学课上,我们学到了棕色眼睛占主导地位,等等等等。我对老师说:“那我呢,我的一只眼睛有一半是棕色的?”她说:“哦,你是个变种人!”我很喜欢,因为我喜欢科学,这对我来说很好。但与此同时,它也非常不准确。

所以我认为帕特里克所说的“需要时间来忘却一些东西”是很有道理的。实际上,我正在浏览一些关于人类遗传学的神话。所以真正让我吃惊的是显然有些孩子被教导你交叉手臂的方向取决于你的基因。如果你们现在交叉双臂,伙计们。帕特里克的右臂在上面。阿丽克西斯,她把左臂放在上面了。有些孩子被告知,如果你把右臂放在上面,这是显性特征,但如果你把左臂放在上面,这是隐性特征。这只是…这简直是大错特错!我是说,那种…… it's unbelievably wrong. I was just so amazed.

但事实证明,有一个很好的例子确实遵循了孟德尔遗传的规则,那就是耳垢。我知道,我知道,很恶心。实际上有两种类型。你是哪种类型的人很大程度上取决于你的祖先来自世界的哪个地理位置。

所以如果你的祖先来自欧洲、非洲或其他一些地方,那么你可能有湿耳垢,这意味着它的颜色从黄色到棕色不等,而且是湿的。如果你来自亚洲大部分地区,尤其是南亚,那么你的耳垢很可能是干性的,这意味着它是灰色的,易碎的。在看到这个例子之前,我从来没有听说过这个。

事实上,它依赖于一个碱基对的变化,从G到a,如果你有一个G,你就会变湿,如果你有一个a,你就会变干。所以在某种程度上,这是最好的……如果你想让孩子们在教室里玩耳垢,你可以用它来教孩子们关于孟德尔遗传的知识。

但我认为我们确实需要小心,不要到处告诉孩子们,“哦,你如何交叉双臂,你的眼睛是什么颜色,你的耳垂是否有附着,你是否有寡妇峰,你是否有卷发……”我的意思是,这个清单很惊人,也许应该……我认为我们应该收回这一点。

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