DNA修复和癌症

Kat -现在是时候更深入地研究DNA损伤和修复的过程了。来自剑桥大学戈登研究所的史蒂夫·杰克逊教授告诉了我更多关于我们体内DNA损伤的规模，以及研究人员如何试图利用DNA修复机制来提出治疗癌症的新方法。

史蒂夫:我们细胞中非常重要的一部分是细胞核中的DNA。它包含了我们所有的遗传信息，这些信息使我们成为现在的样子，并使我们体内的细胞以它们的方式工作。DNA中的信息对细胞非常有价值。不幸的是，环境中有很多在我们体内产生的物质不断地破坏DNA。一个很好的例子就是来自阳光的紫外线。这会破坏DNA。它会造成大量的DNA损伤。但是，即使空气中的氧气在某种程度上也会氧化DNA，然后我们体内还有其他反应，其他过程不断地通过破坏DNA产生影响。

如果DNA损伤没有得到修复，就会破坏遗传信息。如果我们的细胞不能修复DNA损伤，它们就会停止正常运作。因此，在进化的过程中，我们的细胞和其他生物体的细胞已经发展出检测DNA损伤并修复它的方法。在大多数情况下，这会使遗传信息恢复到原始状态，这样我们的细胞就能继续运作。

凯特:我们讨论这个问题的规模有多大?DNA损伤是很常见还是在细胞的生命周期中非常罕见?

史蒂夫:我想大家都知道，如果你在太阳下坐得太久，你的细胞就会受损，这就是DNA损伤，或者如果你把自己暴露在一个没有保护的辐射源下，当然，这些东西会造成DNA损伤。但是在我们的细胞中一直都有大量的DNA损伤发生。所以，我们身体里的每个细胞每天会有大约10万个DNA损伤。所以，如果你坐在一个黑暗的房间里，远离紫外线，远离辐射，你身体里的每一个细胞每天都会有10万次DNA断裂或损伤。

凯特-伤害太大了。细胞是如何应对的呢?他们是怎么检测到这么大的损伤的?

史蒂夫:嗯，DNA有一个相当规则的结构——DNA双螺旋结构——而大多数损害都会改变这种结构。所以，有一些特殊的蛋白质，如果你喜欢的话，可以称之为分子警察，它们会穿过我们的细胞，观察DNA，当DNA正常时，它们不会做太多事情。但这种监视途径基本上已经准备好了扑向任何受损的DNA片段。所以，如果DNA的结构因DNA损伤而改变，这些蛋白质就会与它结合，并敲响警钟。

Kat -在向细胞发送这些信号的过程中涉及到什么?什么叫修理工来?

史蒂夫:那么，如果你愿意的话，损伤是由DNA上的某些蛋白质识别的，这些蛋白质基本上充当了其他蛋白质进入的着陆垫或招募垫，在某些情况下，切除坏的DNA片段，然后填充正确的DNA序列，然后基本上将这些片段重新连接在一起。所以基本上，就像一个分子工具箱，在正确的时间和正确的地点被调用。

Kat -如果这个过程不正确发生会有什么影响?

史蒂夫:嗯，如果不发生这种情况，我们的细胞会很快死亡，因为DNA基本上会被突变掉。大多数DNA损伤，也许所有DNA损伤都能修复，但有时修复的方式很容易出错。所以，原始序列被改变了，这就会导致突变。这就是突变——DNA序列的改变。

其中一些突变是相当无害的，但其他突变会导致细胞出现重大问题，因为他现在无法在正确的时间做正确的事情。因此，在某些情况下，这可能会导致细胞死亡，而其他细胞，这可能会阻止细胞对环境的反应，这可能会导致它在不应该生长的时候生长，因此，这是迈向癌细胞的一步。事实上，我们现在知道，几乎每一种癌症，在演变成癌症的过程中，都会发生突变。

现在，我们知道有一些方法可以利用这些修复途径来治疗癌症。这是什么方法?

史蒂夫-是的。通常来说，DNA修复是件好事你不会想用药物来抑制DNA修复。但在某些情况下，你可以想象使用DNA修复抑制剂在帮助杀死癌细胞方面是多么有用。例如，将DNA修复抑制剂与放疗或化疗相结合，这是治疗癌症的常用方法。放疗和化疗会，通过在癌细胞中造成DNA损伤如果你能减慢癌细胞的修复速度，你就能更有效地杀死那些癌细胞。

此外，还有另一种方法可以利用癌细胞和正常细胞之间存在的一些关键差异来使用DNA修复抑制剂。事实证明，大多数癌细胞并不是特别擅长修复DNA损伤，因为它们已经失去了一些修复机制。这意味着一个癌细胞失去了修复DNA损伤的一种方式，它非常依赖于它仍然拥有的其他途径。在过去的几年里，我和我的同事们了解到，如果你能找到一种药物，针对癌细胞真正依赖的途径，你可以杀死癌细胞，因为它不能修复它的DNA，而正常细胞不会受到这么大的影响，因为它们有多种修复DNA损伤的方法。

所以，如果你愿意的话，我们正试图利用癌细胞和正常细胞之间DNA修复的差异作为癌细胞的致命弱点来杀死癌细胞，而不会对癌症患者的正常细胞产生太大影响。这是我们最初在试管中建立的概念，在实验室的细胞培养中。这种类型的方法现在显示出巨大的希望，作为一种真正的治疗癌症的某些亚群，特别是乳腺癌和卵巢癌。

那么，在未来，你认为我们可以将化疗和放射治疗与这些DNA损伤抑制剂结合起来，以真正提高治疗的有效性吗?

史蒂夫:是的，所以当然，这些事情，特别是当你结合药物时，不会在一夜之间发生。你必须非常小心地搭配不同的药物。但我认为那里有很大的潜力。DNA修复抑制剂有可能被用作单独的药物，来杀死在某些修复途径中缺乏的癌细胞，然后有机会联合使用。所有这些现在都在各种临床试验中进行探索。

凯特-刚才是剑桥大学的史蒂夫·杰克逊教授。