杜氏肌营养不良症的基因治疗

基因治疗的一个非常有前景的领域是肌肉萎缩疾病杜氏肌营养不良症，每3000名男性中就有1人患有这种疾病。它的目标是男孩，因为受影响的“肌营养不良蛋白”基因在X染色体上，而男孩只有一个拷贝。如果他们的基因版本不能正常工作，他们的肌肉就会衰竭。在此之前，没有办法治疗这种疾病。但现在，在西澳大利亚的莫道克大学工作的苏·弗莱彻和史蒂夫·威尔顿已经开发出一种基因疗法，可以“掩盖”基因受损的部分，这样肌肉细胞仍然可以读取其余的信息，并产生一种有效形式的肌营养不良蛋白。克里斯·史密斯对他们进行了采访……

Sue - Duchenne md是一种遗传性肌肉萎缩疾病，通常在2至5岁左右的男孩中很明显。他们走路晚了，两岁多了，爬楼梯也有困难。他们走路总是摇摇摆摆的，很难跟上同龄人的步伐。

克里斯-他们到底出了什么问题才会出现这种情况?

苏:所以这些男孩在X染色体上的肌营养不良蛋白基因上有一个突变。女孩有两个X染色体副本，而男孩只有一个，因此，如果单一的肌营养不良蛋白基因不起作用，那么必需的肌肉蛋白质肌营养不良蛋白就缺失了。肌肉变得非常容易受损，尽管孩子们在出生时看起来很健康，但他们的运动发育迟缓，到12岁时就失去了走路的能力。

克里斯-这些孩子的终极目标是什么?

苏:所有的肌肉都受到影响，包括心脏，他们通常会在20多岁的时候死于呼吸衰竭或心脏衰竭，有时在30多岁的时候，DMD是一种限制生命的疾病，是致命的。

Chris - Steve，你和Sue开创了什么干预方法来尝试干预这个过程?

史蒂夫:正如你所提到的，问题是一种叫做肌营养不良蛋白的基因指令中的突变或拼写错误，而实际的基因产物就像一个小减震器。它的末端给肌纤维提供力量和稳定性。你可以想象，任何拼写错误都可以阻止这种蛋白质的合成，你最终会得到一个单端减震器，它无法工作。我们的方法是设计一种药物，作为一种基因涂改液，或一种基因信息的纠正液。我们覆盖了引起疾病的部分，所以我们可以做一个中间短一点的减震器。但是末端是完整的，那么基因就可以被翻译成一种有功能的蛋白质。

Chris -所以从本质上讲，它就像一个基因膏药，你可以把它放入细胞中，当基因被读取时，细胞看不到基因断裂的部分它们只看到你的膏药，这是正确的信息，它跳过或跳过断裂的部分欺骗细胞，让细胞几乎读取整个东西，你得到了一个健康的蛋白质或近乎健康的蛋白质。

史蒂夫:没错。这就像遗传的tip - ex。

克里斯:苏，你是如何让这种治疗进入身体的呢?

苏-这种治疗方法不是最方便的。它通过每周一次的静脉输注来输送，这是一个相当长的缓慢的输注过程。

克里斯:那这是否意味着，当你注射这种药物时，它会进入身体的每一个细胞，即使只是肌肉受到影响，这有什么后果吗?

苏:你说得对。它进入血液，分布在全身。但这种治疗的美妙之处在于它只能在基因被表达的地方起作用。因此，如果基因在细胞中不起作用，比如在皮肤细胞或肝细胞中，药物就不会起任何作用。它只能在肌营养不良蛋白基因信息活跃的肌肉中起作用。

克里斯:史蒂夫，当你这样做的时候，肌肉细胞吸收你的药物的结果是什么?

史蒂夫:问题之一是只有一小部分药物能进入细胞。目前摄取是一个真正的问题，但产生的那一点点蛋白质会产生非常大的影响。男孩，现在的年轻人，他们应该坐在轮椅上，仍然可以行走，呼吸功能已经稳定，而且下降的速度比未经治疗的男孩要慢得多。所以它是有效的，但我们必须让它更有效地工作，这就是为什么我们正在改善输送或增加药物的效力。这些研究还在进行中。

克里斯:苏，到目前为止你治疗过多少病人?

苏-试验和药物现在在美国销售。我没有多少病人接受过全面的治疗，但最初的试验涉及了12个年龄在9到11岁之间的男孩，这是他们中大多数人被认为行动迟缓的时候，他们的行走能力会迅速下降，他们大多数人预计在12岁之前就会站不起来。我们从来没有想到这种药会逆转这种疾病。我们确实希望它能减缓下降或部分稳定下来。比利是试验中的明星，或者说是试验中的明星之一，他已经18岁了，所以他已经接受了9年多的治疗他走上了毕业典礼的舞台。这对杜氏综合症的男孩来说是前所未有的。

克里斯:确实，因为我已经见过比利了，因为你带他来西澳大利亚参加一个你要做报告的会议。这是几年前的事了。他真的跑进了房间

苏:是的，那是比利

史蒂夫-按照他的基因突变，他应该在十一一岁的时候就不会走路了。据统计。

克里斯:那你们俩是什么感觉，我是说你们一定很高兴吧?

史蒂夫——很高兴，也很激动，因为我们想让更多的孩子也能这样做。这种治疗方法是针对一种突变而设计的。我们已经有了很多不同类型的基因拼写错误的治疗方法。我们真的很想看到这一点。

苏:作为一名研究人员，能亲眼看到一些人的生活因为我们团队的工作而改变，这是一种非同寻常的感觉。

克里斯-使用这种疗法有什么副作用吗?

苏——所有的药物都有副作用，所以注射时的疼痛是治疗的副作用。但到目前为止，还没有出现与药物相关的严重副作用，这很不寻常，这很大程度上与化学有关。它是中性的，所以它不能很好地粘在物质上，这就是为什么它不能被细胞有效地吸收。但到目前为止，没有证据表明这种药物会对细胞产生任何不良影响。这些男孩已经接受了九年的治疗，没有任何副作用。

史蒂夫:到目前为止我听说过的最严重的副作用是脚踝骨折，他在跑步!