活性氧引起胰岛素抵抗

可以说，世界面临的主要健康危机之一是糖尿病的威胁;这与肥胖有着内在的联系;但是为什么体重增加会导致一个人对自己的胰岛素变得不敏感呢?悉尼大学的大卫·詹姆斯和丹尼尔·法扎克利在接受克里斯·史密斯采访时怀疑，当一个人变得超重时，他们最终会陷入代谢恶性循环，即高能量摄入会刺激线粒体中活性氧的产生。这会耗尽代谢因子辅酶Q，导致更多的自由基和更差的胰岛素敏感性……

大卫:胰岛素抵抗被称为前驱糖尿病，现在这是一个非常重要的疾病，因为它是主要的危险因素之一，不仅是2型糖尿病，而且是包括多种癌症在内的一系列疾病。非常可怕的是，在澳大利亚，大约有300万人患有胰岛素抵抗症，但他们并不知道自己得了这种病。我们的研究重点是试图了解人们是如何获得胰岛素抵抗的，当然，我们希望这将引导我们开发出更好的治疗方法，可以用来预防它。

克里斯-丹尼尔，你采取了什么策略?

丹尼尔:我们有很多实验模型系统可以用来研究胰岛素抵抗。因为我们有这么多的途径，我们有了这样的想法，如果我们能在很多不同的模型中找到这些模型的共同特征，我们可能就能找到一种解释胰岛素抵抗的机制。所以我们实际做的是取了一系列的细胞培养模型，动物模型的组织，还有人体组织。我们发现，当一个特定的生化途径在胰岛素抵抗中表达水平较低时，这使我们沿着寻找一种叫做辅酶Q的特殊分子的道路走下去，辅酶Q与细胞如何产生能量有关，在所有的模型中都减少了。令人兴奋的是，当我们在这些模型系统中补充这种分子的水平时，我们可以恢复细胞对胰岛素的反应，所以它们不再抵抗胰岛素。

克里斯-大卫，你认为这是先有鸡还是先有蛋?辅酶Q水平低是因为胰岛素抵抗还是辅酶Q水平降低导致胰岛素抵抗然后就变成了恶性循环?

大卫:这是一个大问题，我将利用一些新的发现来最好地回答这个问题。这是我们和剑桥大学的麦克·墨菲博士即将发表的一篇新论文。迈克发明了一种化学物质，它能迅速诱导活性氧的产生。这是产生能量的细胞器中的一种分子，我们认为线粒体是胰岛素抵抗的核心。我们在eLife论文中的假设是首先发生的是辅酶Q水平的降低，然后以某种方式导致活性氧的产生增加，随后导致胰岛素抵抗。这就是我们的工作模式。所以在迈克的这项新研究中，我们现在可以证明我们可以快速诱导活性氧，辅酶Q没有变化，但我们看到了胰岛素抵抗的诱导。现在，如果我们回到eLife的论文，我们能够证明，当我们通过扰乱它们的辅酶Q的产生来基因调节细胞时，会导致活性氧的产生增加。然后，当我们补充辅酶Q时，活性氧又恢复正常。所以把所有这些放在一起，我们很有信心我们已经绘制了一个线性途径首先你得到了辅酶Q的降低; that leads to an increase in reactive oxygen species, and in turn that leads to insulin resistance.

克里斯-丹尼尔，辅酶Q去哪了?是因为它没有被表达，是基因不够活跃，还是蛋白质被消耗得太快?

Daniel:所以在一些模型中，制造辅酶Q分子的生物合成机制似乎是下调的，但在其他模型中，情况似乎并非如此。实际上可能是分子的周转量，也就是细胞对分子的粘附程度，发生了变化。所以可能不是在所有这些不同的系统中导致CoQ水平降低的过程是相同的可能是不同的，但CoQ水平的变化是一个共同的因素。

Chris -现在你说你可以在细胞中补充辅酶q，这似乎可以减轻这种影响?长期以来，人们一直试图给自己服用coQ之类的药物。没有证据表明它对糖尿病有影响，对吧?

大卫:不，没错。事实上，这是你提出的一个非常重要的观点。用口服补充剂来补充辅酶Q的水平是不可能的。线粒体内的辅酶Q被降低了。你不能让更多的辅酶Q进入身体甚至细胞，你必须让它进入线粒体。我们怀疑，最终，我们必须开发化合物来刺激辅酶Q的实际合成，这实际上可能是一个非常富有成效的治疗途径。

克里斯:他汀类药物与糖尿病有关，是吗?这是一种可能的副作用。他们在这个过程中有什么作用吗?

大卫:这是一个非常重要的问题。我们对如何回答这个问题非常小心因为辅酶Q途径是他汀类药物作用的实际酶的下游。事实上，我们在eLife的论文中已经表明，如果你培养细胞，我必须说，这是一个相当高剂量的他汀类药物，但无论如何，我们已经表明，你得到了辅酶Q水平的降低，你也得到了胰岛素抵抗。

但是由于糖尿病会导致血脂异常，大多数糖尿病患者都在服用他汀类药物。所以实际上，我们是不是在某些方面让他们的问题变得更糟了?

大卫-再一次，让我先说一下，这纯粹是猜测，但我绝对同意。很可能他汀类药物和胰岛素抵抗之间的联系很长一段时间都没有被诊断出来因为大多数服用他汀类药物的人都有血脂异常他们可能也有一些抵抗。我认为直到最近人们才意识到他汀类药物可能会加重他们的胰岛素抵抗，我们可能会加重他们的血脂异常。

Chris - Daniel，除了这些之外，你已经做了这个并展示了这种联系，这为我们开辟了什么样的探索途径呢?

丹尼尔:是的。所以我们对我们的工作感到非常兴奋，因为我们认为我们现在已经为胰岛素抵抗模型之间的线性途径提供了一些证据，我们使用的模型包括老鼠的饮食，细胞内特定部位的辅酶Q的损失-这是线粒体，线粒体中化学反应物质的产生作为coQ损失的结果，以及胰岛素抵抗的诱导。现在我们的工作是，那么我们如何针对我们已经确定的这一途径来尝试提供一些治疗效果呢?正如大卫之前所说的，我们真正感兴趣的一件事是了解我们如何在这些模型中潜在地增加coQ水平，所以这就是理解为什么它们首先被耗尽。我们研究的另一方面是了解线粒体和反应性选择物种之间的联系以及为什么胰岛素在这些细胞中不再起作用?如果我们能识别出这些联系，我想我们就有更大的机会开发出一种治疗方法。