从整个人群到个体癌症，我们正在研究基因和进化。我们也在谈论狗和它们的疾病，在梵高的向日葵上发光，想知道usb大小的DNA序列是希望还是炒作。此外，我们已经有了本月的基因-无论是索尼克，沙漠还是印第安人，我们都将小心翼翼地掌握刺猬基因的刺人角色。
在这一集里
01:14 -人类进化-马克·托马斯教授
人类进化——马克·托马斯教授
马克·托马斯教授，伦敦大学学院
马克:直到最近，当我们谈论进化时，我们指的是基因进化。因为我们讨论的是遗传的变化。如果它们不是遗传的，如果它们不是一代一代地传递下去，那么进化就不能对它们起作用。过程可以选择或自然选择可以选择一个好主意或不好的主意。但如果它不是代代相传，那就不是进化过程。当然，当我们想到生物学和代代相传时，我们肯定是在遗传学领域。事实上，很多人会说实际上进化就是基因加上时间。所以你把遗传学，遗传学的规律加到时间里你就得到了进化。这是不可避免的。
凯特:那么我们所说的进化到底是什么意思呢?随着时间的推移，影响基因变化的压力有哪些?
马克:当我们想到进化压力时，我们首先想到的当然是自然选择。当然，达尔文首先提出这是物种随时间变化的方式。自然选择是一个很棒的想法。当然，这是真实的，有效的。但是我们必须记住还有其他的力量随着时间的推移改变了基因变异的频率，随着时间的推移改变了不同的基因类型。
其中很重要的一点就是随机性，就是遗传带来的噪音。所以在一个群体中有很多很多不同的基因变异，例如，如果你想象一个今天活着的人群。有些被传递了，有些没有。所以它们中的一些会被传递下去，因为它们是不利的，因为它们会导致它们的携带者死亡或无法繁殖。但有些不会被偶然传递。
所以你可以想象，像人类这样的生物能够从掠食性动物那里逃跑，选择能让你跑得更快的基因对他们来说是有利的。人类被选择的其他特征是什么?
马克:十年前，你会听到有人挥舞着手臂说:“嗯，我认为可能是这个或那个。”但现在我们确切地知道什么被选中了。它们是参与环境适应的基因。所以，你今天在人类身上看到的环境适应的一个明显的，明确的例子是肤色。这显然是对阳光的反应，尤其是对紫外线的反应。
然后是饮食方面的问题。想想看，这很有道理因为如果你不吃不消化不以正确的方式处理食物，你就无法生存。你需要食物，就像性一样，我们需要食物来维持物种的生存。事实证明，如果我们观察欧洲人我们深入研究欧洲人的基因组寻找我们现在看到的这些选择的特征，我们实际上可以在基因中看到选择的特征。我们可以看到，我们可以知道它们有多强。
欧洲人最强烈的选择特征之一就是能够消化牛奶中的糖。这只发生在过去的7.5年或8000年。这应该是很明显的原因，因为在我们有农业的时候，我们没有动物。如果我们没有动物，我们就不会有新鲜的牛奶供应。好吧，我们可以用其他的方式得到它，但那样就有点不礼貌了。所以你知道，我们真的需要驯养的动物来获得牛奶。果不其然，正是这个时候，我们看到了这种适应，能够消化牛奶中的糖。
我们的免疫系统也有适应性。这正是你所期望的，因为病原体一直在进化。我们正在与病原体进行军备竞赛。我们处在一场持续不断的战斗中。你知道，我们没有——你没有赢得那场战争。你只需要继续与之抗争，尽你所能做到最好。病原体也会尽力做好。所以那些与我们对病原体免疫有关的基因，你可以清楚地看到自然选择对这些基因起作用。
也许更令人惊讶的是，另一组基因似乎受到了强烈的自然选择的影响，但可能不那么明显，它们是与精子活力和精子产生有关的基因。这背后的理论是，为什么会这样，实际上精子在相互竞争。如果你想一下，我的意思是如果你有多次交配事件，那么如果一组精子可以杀死另一组精子，他们更有可能产生后代。因此，这可能反映了精子之间的某种竞争。
当然，每个人都很想知道并对此感到兴奋的是，那些让我们变得聪明的基因呢?因为，当然，当我们需要聪明的物种的时候，但是你知道，你回到大约500万年前，我的意思是我们和黑猩猩一样，有着相似大小的大脑。所以你知道，真正酷的问题是，你知道，我们的基因发生了什么变化，使我们更聪明?不幸的是，我们对它了解不多。
人们认为很少有基因与大脑大小有关。人们认为有些基因与语言能力有关。但它开始看起来实际上是让我们开始做真正聪明的事情，不是自然选择让我们的大脑变得更聪明。我的意思是，最终，他们一定在某个时候进化得更聪明了。但是做聪明的事情似乎是另一种形式的进化。这种进化形式就是文化进化。
凯特:你谈到了这五种压力。我们谈过食物，谈过性，谈过环境，我们的大脑和免疫系统。你说你可以看到这些进化的基因特征。你现在怎么做呢?我们如何观察我们现在的基因和过去的基因，看看它们是如何进化的?
马克:想象一下，我们回到一万年前，出现了一些新的突变。这种突变发生时，只发生在一个人身上。所以一开始是非常非常罕见的。想象一下，新的突变对任何人都没有任何影响。它不能帮助他们生存，但也不会导致他们死亡。偶然地，这种突变可能遗传给一个孩子，也可能没有孩子，也可能遗传给两个孩子或三个孩子。然后偶然地，下一代可能会一次又一次地传递下去。所以你可以想象这种变异的频率在每一代中可能会有一点变化。它可能上升，也可能下降。
现在想象另一个场景。所以新的突变发生在1万年前它只发生在一个人身上但它有很大的优势。所以它更有可能遗传给两个、三个或四个孩子，并在随后的几代中增加频率。所以如果频率增加，那么它就会越来越高，越来越高直到它变得非常非常普遍，对吧?所以自然选择下的基因和随机变异的基因之间的区别在于，自然选择下的基因，从低频到高频的变化很快。快速是最重要的，对吧?
因此，我们可以判断一个基因是否从低频变成了高频，例如，通过观察一个来自古代DNA的人群，然后再观察一个来自现代人群的人群，看看频率的差异是什么。如果这种变化太快，无法用随机过程来解释，那么我们就不得不求助于自然选择。
爱泼斯坦-巴尔病毒
和内尔·巴里
内尔:这是关于狗和爱泼斯坦-巴尔病毒的，这种病毒会导致某些类型的癌症。这在狗身上也同样适用。这可能意味着我们有了一个研究人类这种关系的新模型。
凯特:因为有很多人类的疾病实际上是在狗身上传染的。我记得很久以前，有一篇关于杜宾犬嗜睡症的论文，上面写着所有的狗都睡着了。目前，没有其他动物感染了爱泼斯坦-巴尔病毒。为什么你认为这是有用的?
内尔:嗯，关于这种病毒和许多其他类型的病毒，一个有趣的事情是，我们知道很多人都被它们感染了。但它们并不总是导致特定类型的癌症，每个体内都有病毒的人。所以我们需要弄清楚为什么会这样，为什么有些人容易受到影响，而有些人却不会。也许我们可以在狗身上找到答案。这将给我们提供一些线索，让我们了解人类到底发生了什么。这可能会带来治疗或预防这种疾病的新想法。
因为爱泼斯坦-巴尔，这是非常非常普遍的，特别是在非洲这样的地方，它会导致很多癌症。
内尔-没错。所以我们真的不知道发生了什么，为什么有些人容易受到影响，而另一些人却不会。我们只是不知道此时此刻这些细胞内部发生了什么。如果我们有一个以狗为例的实验模型，那就能给我们强有力的想法来弄清楚发生了什么。
狗的癫痫
和内尔·巴里
我注意到的另一个关于狗和它们的疾病的故事是关于癫痫的。事实上，很多不同品种的狗都受到癫痫的影响。有一种比利时牧羊犬，大约有1到5只，患有某种癫痫。芬兰有一些研究正在追踪可能与此有关的基因。他们在这里发现了什么?
所以他们正在寻找一个特定的染色体区域，可能是这些狗身上发生的关键。这是另一个有趣的地方似乎很多狗都有这个特殊的区域在染色体的这个区域有突变。但并不是所有人都得癫痫。所以，你知道，这里发生了什么?为什么这只会影响一些狗而不是其他狗?我们能解决这个问题吗?这是否也能给我们提供人类疾病的线索?
Kat:因为需要指出的是，狗是高度繁殖的，所以它们的基因变异比人类少。我也注意到做这个实验的研究小组，他们也在研究其他种类的狗。他们在芬兰有一个犬类DNA数据库。他们从250多个不同品种的4万个样本中提取了DNA。所以我认为这是一个非常有用的资源。
微生物组测序
和内尔·巴里
凯特:我们还注意到另一个关于微生物群的故事。。现在他们已经对人类基因组进行了测序，他们正试图对我们肠道中的所有细菌进行测序。你觉得现在有可能吗?
内尔:看起来确实是这样。我的意思是，与10年前，甚至两三年前相比，我们已经拥有了强大得多的基因测序技术。你能从中得到的数据量真的很令人兴奋。我想，这项研究的有趣之处在于我们不知道该怎么处理这些数据。我们有惊人的潜力去发现各种各样很酷的东西，但我们不知道这些很酷的东西会是什么。所以很多报道都有点像这个希望，这是炒作吗?我们要怎么做呢?它将如何帮助人们?我们还不知道，但我不认为这是我们不应该这么做的理由。我认为这看起来非常令人兴奋，它可以在很多疾病上有很多有趣的应用。
凯特:是的。我看到的一些报道是这样说的:“我们对人类基因组进行了测序，但你知道，它并没有解决所有问题。”但我不认为这是一个不这样做的理由，因为实际上，当你考虑这个问题时，控制你肠道中的细菌可能比试图开发针对基因缺陷的药物更容易。因为你看过关于便便移植的报道吗?这太棒了，我们已经看到了。
内尔:真的很酷。是的。听起来太棒了。所以这是一种从别人的肠道中取出所有的细菌并将它们移植到可能受到自身免疫问题影响的人身上或者他们可能有消化问题。对一些人来说，它似乎有惊人的效果。再说一次，你知道，我们真的不知道那里发生了什么。但如果我们能弄清楚这些小虫子是如何相互作用的，它们是如何影响人类的，那么我们也许能找到一种更好的方法来做到这一点，而不需要移植粪便。
“USB”基因测序仪
和内尔·巴里
Kat -另一个头条新闻，usb大小的基因测序仪。我觉得大家都为这个疯狂了。你看过这个吗?
内尔——我认为这是其中之一，当你看着照片时，你会说，“哦，我的天哪，太神奇了。它可以插入你的电脑。”然后……
凯特-未来就在这里。
内尔-是的。然后你会想我个人会用它做什么，我不能用它做任何事情。
凯特-我会给任何东西排序!
但是他们作为故事的一部分提出的一点是，你知道，是的，你得到了所有这些数据，但是你用它做什么?你有USB插头，但你可能还需要一台超级计算机来分析你得到的所有东西。这可能比测序器本身要贵一些。
凯特-是的。有趣的是，我认为它叫做GridION技术，它的工作方式与普通测序仪不同。基本上所有的纳米孔都布满了小孔。DNA被拉出来就像把项链从洞里拉出来一样。每个核苷酸，DNA的每个字母都会发出稍微不同的电信号，它们会监测这些信号。所以那些都是啪啪啪啪，ACTG什么的。他们是这么说的。尽管关于它的准确性有很多争议。
奶牛的进化
和内尔·巴里
Kat:说到测序和类似的事情，在节目的早些时候，我们听到了马克·托马斯的讲话，他正在研究人类进化和文化进化。我注意到一个关于牛的好故事。这是怎么回事?
内尔，我真的很喜欢这个。所以他们实际上是在研究来自伊朗的古牛祖先化石的DNA。这很有趣，因为他们从非常炎热的沙漠环境中取出这些骨头，仍然设法提取出DNA，他们可以用它来找出牛祖先的DNA序列。这让人们觉得，“哦，侏罗纪公园，你知道，我们可以重现史前的奶牛”。我非常兴奋。很明显，它们还没有完全就位。但有趣的是，你可以看到最初被驯化的牛的数量非常少，而这又产生了我们今天所拥有的各种牛。所以这很酷。
他们在故事中提到的这些是欧洲野牛，大的牛，这一点也很酷。现在，即使你开始驯化像这样的东西，也会很棘手。所以我认为可能要过几年他们才真正把它们驯化。所以，一个牧牛人的早期生活…
内尔-是的。这可能会更可怕。
大猩猩基因组
别管雾中的大猩猩了，那实验室里的大猩猩呢?威康基金会桑格研究所的科学家们已经对大猩猩的整个基因组进行了测序，大猩猩是最后一个基因组被读取的类人猿。
这意味着我们现在可以比较人类、黑猩猩、大猩猩和红毛猩猩的基因组，为灵长类动物的进化提供新的线索。
结果显示，大猩猩大约在1000万年前与黑猩猩和人类分道扬镳。尽管黑猩猩仍然是我们最近的灵长类亲戚，但人类和大猩猩的基因有一些有趣的相似之处——例如，在听觉基因的进化上，这使人们对人类听觉进化与语言发展有关的理论产生了怀疑。
Zebrafinch唱歌
加州大学洛杉矶分校的科学家们在斑马鱼身上发现了大约2000个与歌唱有关的基因，比之前所知的多出1500多个。当鸟类唱歌时，这2000个基因的活动水平都发生了变化，其中一些也在人类身上发现，这使得研究人员认为它们也可能在人类语言和自闭症等语言障碍中发挥作用。
光敏刺细胞
研究水螅(与珊瑚和水母有关的微小海洋生物)的研究人员惊奇地发现，它们的刺细胞叫做它的触须它们对光很敏感。
虽然我们知道这些细胞会对触觉和味觉做出反应，但这是第一次将它们与光线联系起来。
由Todd Oakley领导的科学家们发现，这种吝啬的细胞含有视蛋白——一种广泛用于动物王国光感器官和眼睛的光敏蛋白。
Oakley认为他的发现可能有助于揭示眼睛的进化——好吧，我们拭目以待……
耐盐小麦
澳大利亚的科学家们在《自然生物技术》杂志上发表文章说，他们培育出了一种新的耐盐小麦品种，他们把一种耐盐性更高的更古老的小麦品种的基因杂交进来。世界上大约20%的农业用地受到高盐或盐度的影响，这会严重影响植物的生长，而且随着气候的变化，情况只会变得更糟。目前，研究人员已经在用于制作意大利面和蒸粗麦粉的硬粒小麦中测试了该基因，他们希望接下来将其移植到面包小麦中。重要的是，他们没有使用转基因技术将基因植入小麦，所以他们希望这将加快测试和商业化的进程。
用于生物燃料的真菌
最后，美国的研究人员对一种特殊真菌的基因组进行了测序，这种真菌可以将纤维素转化为生物燃料。这种真菌被称为ascocoyne sarcoides，它被发现有80多个基因簇可以将纤维素转化为有用的燃料——其中许多以前只在植物中发现过。科学家们希望他们的工作能为进一步探索真菌制造生物燃料的潜力铺平道路。
肿瘤进化——查尔斯·斯旺顿教授
查尔斯·斯旺顿教授-英国癌症研究所伦敦研究所
查尔斯:我们必须确定单个肿瘤活检对整个肿瘤基因组景观的代表性。我的意思是，如果你在肿瘤的一个部位发现了突变，你有多大可能在肿瘤的另一个部位发现那个突变?因为很明显，如果我们要找到预测药物反应的新方法，我们必须寻找在肿瘤所有部分都很常见的遗传事件，这样随机活检就可以挑选出这些遗传事件。
我们实际上发现的是，在研究中当我们对几个原发性肾癌进行多次活组织检查时，在某些情况下，它们的转移部位，基因组畸变的数量或基因组畸变的模式通常不会在所有活组织检查中共享。事实上，当我们计算突变的数量时，在我们测序的前两个肿瘤中，大约三分之二的突变负荷并没有在这两个肿瘤的每个活检中共享。
所以这和原来的肿瘤有很大的不同。你会发现肿瘤内的基因缺陷和它扩散的继发性癌症的差异。这可能会让个性化医疗销声匿迹，你认为这是怎么回事?
查尔斯-不，我绝对不认为这会让个性化医疗出局。我认为这实际上开始告诉我们，如果我们把肿瘤看作树，我们有共同的突变代表树干，这些突变存在于疾病的每个部位。从一个区域到另一个区域不同的突变代表了分支。
现在，就个性化医疗而言，人们可能会认为HER2或BRAF突变是在疾病的每个部位发生的突变或扩增事件，因此是一个很好的药物靶点。
凯特-那就是后备箱?
查尔斯-后备箱，没错。这有效地控制了疾病，因为突变或基因畸变存在于疾病的每个部位。
这个模型是一种合乎逻辑的结论也许也有助于思考耐药性是如何获得的，肿瘤内的低频率事件可能会给肿瘤带来耐药性。我们对突变的等效可能发生在这个肿瘤的分支中进一步将树的类比。在治疗过程中，这些抗性突变可能会被剔除，从而使肿瘤逃避药物治疗。
所以当你剪掉一些树枝时，它还会继续生长。
查尔斯-没错。这是正确的。这就像砍掉一些树枝。
这对癌症基因组学研究领域意味着什么?
Charles -首先，我认为我们需要在更大的深度和多个区域对更少的肿瘤进行测序，比较原发性和多个转移性部位，以真正识别那些存在的驱动主干突变，并在疾病的每个部位对疾病生物学负责。可以想象，这些都是非常有效的药物靶点。
它还告诉我们，从树形模型的角度来看，是什么驱动了肿瘤的多样性，是什么驱动了主干和分支之间的变化，这对于限制潜在的肿瘤多样性，阻止目标的移动，实际上可能非常重要。因为肿瘤内部的多样性很可能对肿瘤的适应性，对治疗的抵抗力，以及潜在的突变的获取负责，这些突变允许肿瘤在远离原始肿瘤的地方生长。
我希望在未来的10到15年里，把肿瘤看作是树木、树干和树枝，这可能有助于改善新药的开发和发现，并使我们能够通过研究这些树枝是如何被切断的来了解对治疗的耐药性是如何获得的。
Kat:你提到你正在对一种癌症的几个样本进行全基因组测序，技术的进步是如何让我们进行这种研究的?
查尔斯:我的意思是，两三年前我们不可能做这项研究。我的意思是，在测序机器和计算机技术方面的进步，在过去的两到三年里取得了巨大的进步，并将继续取得巨大的进步，并将在未来继续改变，使我们能够对肿瘤进行测序，并以前所未有的速度处理数据
我们已经看到，在美国和其他地方的一些中心，患者可以使用全基因组测序设施作为治疗的一部分。所以我们已经看到人类基因组测序对病人护理的影响。
Kat:最后对你来说，这项研究和你的团队的下一步是什么?
查尔斯:我们非常兴奋的是这项研究对我们理解在治疗过程中如何获得耐药性的意义。因为只有通过了解对治疗的耐药性，我们才能在延长患者受益于我们已经在临床环境中的药物治疗方面取得真正的进展。
所以我们要真正了解肿瘤的分支发生了什么，要了解这些分支是如何通过治疗发生变化的，我认为最重要的是，了解是什么引发了从主干到分支的变化，是什么基本上创造了潜在的肿瘤多样性。
当我们解决了所有这些问题，我认为我们将对肾癌作为一种人类疾病有更深入的了解，希望我们有能力更有效地针对它。
为什么癌症有多种病因?
正如我们之前从斯旺顿教授那里听到的，癌症的核心是一种由缺陷基因驱动的疾病——要么是缺陷导致驱动细胞生长和扩散的基因被打开，要么是导致保护性基因被关闭。事实上，造成基因损伤最有力的原因之一是我们自己的细胞在制造能量时产生的活性氧分子。我们也可以遗传基因缺陷，使我们的细胞更容易受到损伤或无法正常修复。烟草中的化学物质、我们的饮食和环境也会造成损害，就像紫外线一样。某些病毒——比如导致子宫颈癌的人类乳头瘤病毒——也可以劫持细胞的遗传程序，使它们失去控制。不同类型的癌症通常有不同的风险因素——例如，来自太阳或日光浴床的紫外线会破坏皮肤细胞中的DNA，导致皮肤癌，但它不能穿透人体内部导致癌症。因此，虽然所有癌症的根本根源都是相同的——细胞生长失控——但个体癌症可能由不同的因素引起，通常是由许多不同因素的组合引起的，而这些因素在个体基础上可能无法分离出来。
基因疗法传递的基因会遗传吗?
大多数类型的基因治疗都是所谓的体细胞基因治疗——它们被设计成只向身体的某些非生殖细胞传递基因，比如只向患有这种疾病的人的肺细胞传递受损的囊性纤维化基因的健康版本。这是从事基因治疗的科学家使用的主要方法。这些基因不太可能转移到男性的生精细胞中，更不可能进入女性的卵细胞。生殖系基因疗法，即改变精子或卵子中的基因，从而将其遗传给孩子的疗法，目前在世界大部分地区实际上是被禁止的，出于技术和道德原因。
29:52 -本月基因-音速刺猬
本月基因-音速刺猬
与Kat Arney
如果你问大多数人听到“索尼克刺猬”(Sonic Hedgehog)这个词时想到的是什么，他们可能会描述一个蓝色的电子游戏角色。但如果问生物学家，他们可能至少会停下来，因为索尼克刺猬不仅是90年代世嘉游戏的主角，也是哺乳动物中发现的一个重要基因，还有类似的沙漠刺猬和印度刺猬基因——这两个基因都是在娱乐圈的同类基因之前被发现的，而且是以真实的刺猬而不是漫画来命名的。但是为什么会有刺猬呢?
就像我们将在本系列中介绍的许多有着古怪名字的基因一样，最初的刺猬基因最初是在一种叫做黑腹果蝇的微小果蝇中发现的。健康的苍蝇胚胎呈鱼雷状，有一排排整齐的尖鳞片，称为小齿。但是携带有缺陷的刺猬基因的苍蝇胚胎是短的、矮胖的、圆形的，并且完全被小齿覆盖着——很像真正的刺猬身上的尖刺。
在果蝇中，刺猬负责确定构成果蝇胚胎的各个部分的前部和后部，它还参与帮助果蝇生长翅膀和其他器官。尽管像人类这样的哺乳动物没有翅膀，也没有以同样的方式产生胚胎，但哺乳动物版本的刺猬——Sonic、Desert和Indian——都参与了动物在子宫里生长的过程。例如，Sonic hedgehog在神经管(大脑和脊髓的前体)中建立了一个前后的模式，也有助于形成手指和脚趾。因此，尽管索尼克的名字很滑稽——这可能是90年代科学界最接近酷的东西了——但它和它的基因家族的其他成员至关重要。
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