运动神经元疾病小鼠

运动神经元病(MND)，也被称为肌萎缩侧索硬化症(ALS)和卢·格里克病(Lou Gehrig’s Disease)，是由从神经系统向肌肉传递运动指令的运动神经死亡引起的。我们不明白为什么会发生这种情况，但高达10%的病例似乎是遗传的。现在，巴伯拉罕研究所的研究员杰梅恩·斯里德哈兰已经通过基因工程将导致人类痴呆的基因变化植入了一只老鼠。正如他向克里斯·史密斯解释的那样，他的动物现在为我们提供了关于精神障碍背后的病理过程的新见解……

Jameen -运动神经元疾病是一种无法治愈的疾病;尽管在过去10年左右的时间里，我们已经非常擅长于发现导致疾病的基因，但我们不知道它们是如何导致疾病的。所以我们决定尝试制作疾病模型。人们这样做已经有一段时间了但他们通常是通过假设蛋白质过多或过少都是不好的。但我们不知道是不是这样。所以我们决定做一个模型来更准确地反映人类的情况。

克里斯-在患有运动神经元疾病的人类患者中，他们会表现出什么?他们怎么知道自己得了这种病?观察他们的人怎么知道他们得了这种病呢?

Jameen——这因人而异。MND是一种可以影响身体很大一部分的疾病:大脑的任何部分、大脑的运动系统或脊髓。所以它会影响控制腿部，手臂，手，舌头和吞咽的运动神经。

这是由神经系统向肌肉传递信息的神经细胞的丧失引起的吗?出于某种原因，这些细胞选择性地易受攻击，我们不知道为什么?

Jameen -是的，有一个回路，所以大脑中的神经上层运动神经元向下进入脑干或脊髓然后从那里进入外周，在那里它们供应肌肉;所以这些回路在运动神经元疾病中受到了特别的影响尽管我们现在知道在这些神经之间还有其他的神经联系也很重要。

克里斯:那么你要做的模型——当我们说“模型”的时候，基本上是指做一些像老鼠这样的东西，让它发展出一些东西，我们希望——人类会遭受什么痛苦?你是如何做到这一点的?为什么你的方法应该比以前的方法更好?

Jameen:其他方法也很有用，但我们所做的是尽量不去假设我们认为是什么导致了疾病。我们知道这些突变与疾病有关，但我们不知道它们是如何引起疾病的。

Chris -你说的突变是什么?

杰米:是的。所以我们把重点放在了一种叫做TDP-43的蛋白质上。这种蛋白质对几乎所有患有运动神经元疾病的人都很重要，因为它会在MND患者的大脑中积累。少数病人在编码这种蛋白质的基因上发生了突变——在大多数情况下只是一个小小的改变——我们在老鼠身上做了这个小小的改变，因为老鼠和人类有相同的基因。

Chris -所以你在一只老鼠身上植入了与少数人相同的变化——但数量不多——患有人类运动神经元疾病的人;这意味着老鼠的大脑和组织也携带着这种变化;老鼠会继续发展出一些变化，有点像患有精神障碍的人吗?

Jameen:是的。但我们发现，他们并没有出现主要的运动问题——瘫痪——而是主要出现认知问题。所以我们和剑桥大学的一位名叫蒂姆·布西的心理学家进行了密切的研究，他使用了一些非常复杂的技术来找出他们有什么样的认知问题。他们在认知领域的研究结果与我们在运动神经元疾病患者身上看到的结果相吻合，而运动神经元疾病与额颞叶痴呆有重叠。

克里斯:那么你怎么解释这种差异呢?因为人类得运动神经元疾病需要五、六十年的时间;一只老鼠只能活几年，如果它非常非常幸运的话，但你说你的老鼠携带了人类的这种突变就已经表现出变化了。这是它进入老鼠体内的产物吗，还是别的什么原因导致人类大脑更好地应对突变?

杰米:我想部分原因是我们有了一个老鼠模型。这不是人类，人类的大脑比老鼠的大脑大得多。我认为一种可能性是人类大脑的可塑性能够弥补异常，因此个体实际上似乎没有认知问题。有些病人确实有相当严重的认知问题，他们表现出惊人的行为变化。在我们的老鼠模型中，我们还发现一些老鼠会生病，而另一些则不会，这是另一个有趣的现象。因此，除了老鼠和人类大脑之间的差异，也许可以解释为什么我们在观察的方式上有所不同;我认为老鼠活不过70年的事实或许可以解释为什么它们似乎不会得运动神经元疾病;如果他们这么做了，也许他们会。

克里斯:这怎么解释你认为运动神经元疾病患者的情况呢?它们携带这种突变，或者，或者，如果它们不携带这种突变它们就会患上运动神经元疾病其他东西会以与突变相同的方式在细胞中产生一些变化。但这最终是如何导致神经细胞的丧失特别是运动神经细胞的丧失的呢?你觉得呢?

Jameen:是的，这是个很重要的问题。我的意思是，我们正在研究的蛋白质，TDP 43，无处不在。它在皮肤里;它在眼睛里;它存在于肝脏，肾脏和大脑中;大脑的不寻常之处在于它不会分裂;细胞不分裂。所以我认为大脑的一个问题是它不能像身体的其他器官那样随着时间的推移而补偿，比如蛋白质含量的增加或者蛋白质含量增加的后果。所以大脑特别脆弱;运动神经元可能特别脆弱，因为它们的大小，而且它们与周围形成了一个非常复杂的网络; but also, for reasons that we don't fully understand, motor neurons have differences in gene expression compared to other neurons. They have vulnerabilities that I don't think we fully understand yet.

Chris -你是否认为一种可能的模型是当大脑中大量的神经细胞出现这种突变时它们受到了影响或者类似的变化产生了类似的生物化学可能是由其他基因原因引起的，但无论原因是什么，你的细胞注定要死亡，这在某种程度上反馈给了运动神经元的行为所以它们就会变得不稳定或者它们更有可能因为过度兴奋而死亡因为失去了另一个细胞。因为多年来，我们都把这个问题归咎于“运动神经元的损失”——但它们的死亡是因为其他细胞先死了吗?

贾米恩:当然。我的意思是，这是我们在老鼠模型中发现的。所以我们发现的是，虽然大脑表面上看起来很正常当我们用特殊的神经细胞染色时，当我们看我们所谓的转录组数据-当我们看基因表达数据-我们发现在特定的中间神经元中表达的基因发生了微妙的变化。这些神经元不是运动神经元，但它们将运动神经元与其他神经元连接起来，它们的作用通常是抑制运动神经元的活动。所以我们认为这些神经元的丧失可能最终导致了运动神经元的死亡。我们还没有在老鼠身上看到这一点，因为它们的寿命不够长，但缺乏抑制活动可能会导致我们所说的兴奋性毒性。

克里斯:如果你能把它固定在蛋白质上，那么，这是否意味着你可能有一个新的运动神经元疾病的药物靶点?

杰米:我想是的。这项研究最重要的发现是，这种蛋白质已经失去了自我控制的能力。正常情况下，它通过一种尚未完全了解的体内平衡机制来调节自身的表达。在这个模型中，我们看到的是，它比正常情况略高，这是不应该的。如果这些机制在人体系统中是保守的——这就是我们现在用人类干细胞所研究的——那么我们就有了一个目标。这并不简单，因为这是一种不能太高也不能太低的蛋白质。所以我们需要找到一种方法来修补这种机制，使蛋白质在不造成损害的情况下非常紧密地保持平衡。