时间疗法:定时给药

我们刚刚听说了生物钟是如何影响新陈代谢的，所以它也自动与一系列疾病联系在一起，因此，延伸开来，与这些疾病的治疗有关;所以我们应该只在一天的特定时间给某些药物吗?我们知道什么时候吗?来自剑桥分子生物学实验室的约翰·奥尼尔……

约翰-它有两个方向。第一，如果你破坏了你的昼夜节律，在大多数情况下，这是由于生活方式的破坏，你就会把自己置于一系列不同的与衰老有关的疾病的风险中。比如神经退行性疾病、心血管疾病和糖尿病。另一方面，因为我们的很多生理机能都遵循着24小时的节律，所以许多疾病的症状本身也有每天的节律。假设你得了风湿性关节炎，早上的时候疼痛会更严重。因此，如果你服用抗炎和类固醇药物，它们在早上服用比在晚上更有效。再举一个例子，如果我们考虑高血压患者，他们可能会服用他汀类药物。对于许多他汀类药物来说，只有在睡前服用才真正有效。

克里斯-为什么?

约翰，我认为最好的理解是你从饮食中摄取一半的胆固醇然后另一半在肝脏中合成这主要发生在晚上。所以如果你服用他汀类药物，它会抑制一种帮助肝脏制造胆固醇的酶。如果你在晚上睡觉前服用，你确实减少了体内胆固醇的合成，但你仍然可以从你的饮食中获得胆固醇。所以你并没有处于没有胆固醇的状态，你只是降低了体内生成的胆固醇的总体水平。

克里斯:当研究人员进行临床试验以获得药物批准时，会考虑到这一点吗?他们考虑到这一点了吗?

约翰:很少，原因有几个。首先是无知。许多临床医生根本没有意识到这种疾病可能受到生物钟的调节。另一个原因是临床试验的成本。我的意思是，这些基本上都是非常昂贵的实验。而不是说，看，你有一组病人服用药物，另一组病人服用安慰剂，这可能已经是1亿英镑了。如果你说，好吧，病人和安慰剂组，他们必须在一天中的不同时间服用，这就大大增加了成本和管理负担。但第三个问题是，我们是否期望某一种药物显示出一天中的时间效应，因为很明显，许多药物没有显示出一天中的时间效应。公平地说，我们对昼夜生理学的理解还没有那么先进，我们无法事先预测哪种药物在一天中的特定时间服用最有可能显示出优势。

Chris -那么大概你会主张回顾一些好看的前景并做那些类型的研究来看看是否有时间依赖性的影响可能会增强或甚至可能减少药物的副作用。

约翰:是的，这是一个很棒的想法，有一些这样的例子。所以奥沙利铂是一个典型的例子，它是一种抗癌药物，在最初的临床试验中失败了，因为它被认为毒性太大。然后另一组研究人员服用了这种药物并试图找出一天中什么时候它可能是最好的耐受性，然后表明如果你在一天中的正确时间给予奥沙利铂，它的耐受性会好得多你对癌症有有益的作用。

Chris -这是否也适用于细胞治疗?因为我想我看到一些研究表明如果人们在一天中的特定时间进行骨髓移植，他们比在一天中的其他时间进行骨髓移植更有可能获得良好的结果。

约翰:那很有可能。但我必须说，还没有足够的研究让我们知道这是否会成为一个普遍的原则。你要记住，这个领域的绝大多数研究要么是在细胞中进行的，要么是在培养皿中，要么是在老鼠身上，然后在临床试验中，人们经常注意到一天中时间的变化。这也为后续的针对性临床试验提供了信息来评估给药的最佳时间。所以很难知道如何把它作为一般问题来处理。你知道，你有很多新的治疗方法。我们能不能事先找出一天中最好的尝试时间，而不是尝试一天中所有可能的时间来找出最有效的。

Chris -那么你认为现在真正重要的问题是什么?现在我们已经开始触及表面，我们已经意识到这些现象的存在。我们现在需要把重点放在哪里来理解这个新领域?

约翰:有两个主要的挑战。其中之一是遵从性。所以假设我们已经研究出这种新的治疗方法在一天中的特定时间效果最好。我们指的不是一天中实际的太阳时间，对吧?我们讨论的是一天中的生理时间。当然，我们中的一些人是百灵鸟，真正的早起者。我们中的一些人是猫头鹰，而我们中的一些人，实际上我们中的大多数人，处于中间。我们应该说鸽子。如果我只是告诉每个病人在4点吃药，我们就不会在生物学上达到相同的时间当我们比较百灵鸟，猫头鹰和鸽子。所以我们需要做的是有非常非常强大的方法来监测你的生物钟认为是什么时间，这样如果我们知道给药的最佳时间，我们就能确保它在最佳的昼夜节律时间被递送。 The other question though is how do you predict the best time of day to take some new treatment? And I think that that's where we probably need to start moving away from mouse models. People have been using mice for years and years and years, but of course they're not small humans. They're nocturnal for a start. They're also much smaller than us and they have very different environmental challenges in their natural environment. And so I think that the future will be using these human organoid on a chip systems. So this is where you've got a micro tissue, let's say a micro liver growing in a microfluidic device. So it's always been fed by something that resembles blood and where you recapitulate the normal daily rhythms in liver function that you would find in a person. And if we could recapitulate that in a dish, then we would have a much better way of before you go anywhere near a patient predicting what time of day the drug is more likely to work