DNA手术刀修复突变;不会留下疤痕

杂志上报道了一项修复DNA错误而不留下任何痕迹的新技术自然.研究人员已经纠正了一个导致无法治愈的肝脏疾病的错误，这项技术最终可能会导致治疗范围极其广泛的遗传疾病。剑桥医学研究所的大卫·洛马斯教授将为我们详细解释。大卫，非常感谢你参加我们的节目。

大卫-我的荣幸。谢谢你的邀请。

本:首先，这是什么肝病?是什么引起的，有什么症状?

α 1-抗胰蛋白酶是一种由肝脏产生的蛋白质，它浸润着身体的所有组织。这种蛋白质的作用是保护组织免受酶的损害。这种蛋白质中有一种基因突变，每25人中就有1人有这种基因突变。所以每2000人中就有1人是纯合子在英国有3万人是纯合子所以这很常见。这种突变导致蛋白质错误折叠并在肝细胞内积聚。这会导致肝脏疾病，而唯一的治疗方法就是移植。现在你可以想象，缺乏一种重要的循环蛋白意味着组织缺乏保护，肺是最容易受到影响的，这些人会患上体积性肺气肿，特别是如果他们吸烟的话。

所以，这是一种肝脏疾病，但也会影响其他系统?

大卫:对。主要的异常是蛋白质在肝脏中错误折叠，积聚在肝脏中，然后继发性影响是肺。

Ben:正如你所说，这很常见，所以这显然是我们研究的一个很好的目标。那你做了什么?你在这份特别的报纸上报道了什么?

大卫:所以，我们要做的就是想一种不同的方法来产生肝细胞，有朝一日可以取代病人体内受损的细胞。所以我们从我的病人开始我们做了皮肤活检，我们分离了成纤维细胞。然后我们重新编程这些成纤维细胞，使它们成为干细胞。现在，这些干细胞仍然有基因突变，所以我们纠正了基因突变，让你们对问题的严重性有一些了解，我们在60亿中改变了一两个碱基对。我们让其余的保持不变，然后，做了这个修正，我们就有了一个正常健康的干细胞。我们把这些细胞分化成肝细胞，现在在试管里表现得很好，然后我们把它们放在老鼠身上。我们证明了它们在小鼠体内是可行的，并且它们产生了相关的肝脏蛋白质。

所以你的技术就像是基因手术刀;你要极其精确地切开DNA，去掉错误，修复它，而不留下遗传疤痕。

大卫:完全正确。分子手术刀是一个很好的描述。

本-现在是什么阻止我们在人类身上使用这个?它在老鼠身上似乎很受欢迎，我知道你把它们放在没有免疫系统的老鼠身上，这样就不会产生排斥反应。但是很多时候，我们在干细胞研究中看到，细胞没有很好地整合，它们可能形成肿瘤，有各种各样的问题。那么，现在是什么阻碍了你呢?

大卫:所以有两个问题需要强调。首先，我们从重编程中获得的细胞看起来像肝细胞，行为也像肝细胞，但它们是肝细胞的未成熟版本，你可以把它们看作胎儿细胞，这是观察它们的好方法。现在，它们似乎在老鼠身上运作良好。它们似乎产生了相关的蛋白质，它们似乎结合在一起。但我们不知道从长远来看，它们是否能接管肝脏的功能，重新填充并取代受损的肝细胞。第二个问题是，当你将皮肤细胞重新编程为干细胞，然后将它们分化为肝细胞时，你会在基因组中收集点突变。从我们的测序中，我们发现了大约24个点突变。现在，我们认为从生物信息学的角度来看，它们是没问题的，所以它们可能不会有任何影响，但你不确定。我们在这些实验中看到的安全信号是，当我们在六周后把它们放入老鼠体内时，它们的功能正常。看起来没有任何恶性的可能性。 But those two issues need to be addressed, particularly the last one, before we can move this through to clinical trials.

本，24个突变听起来并没有那么多。我想，从父母传给孩子的信息要多得多吧?

大卫:没错，但问题是我们需要了解它们的含义和作用，而突变的背景才是最重要的。所以他们可能没事。这在现实生活中可能不是问题。然而，我们需要非常仔细地考虑，这是我们在开展临床研究时需要解决的一件事。

本，我猜重编程方法是一种非常人为的情况，在这种情况下这些突变正在形成。所以它们可以在保护得很好的地区形成。

大卫:对，强调这些东西的安全方面是很重要的。我的意思是，这是一个很好的故事，我们可以从皮肤开始，纠正遗传缺陷，并得到看起来功能良好的肝细胞。但如果我们要把它们植入病人体内，我们需要制定策略，首先我们不会造成伤害，我们植入的细胞不仅是健康的，而且不会有恶性副作用。

本:你怎么看待这种技术的未来?如果你能在整个基因组中挑出一两个碱基，那么你肯定可以对几乎任何遗传疾病都这样做。

大卫:没错，你可以用这种分子手术刀治疗任何遗传疾病，你可以纠正基因组，而让其余的基因组保持原始状态，这是这篇论文的核心部分。所以你可以把它应用到任何基因技术上。然后得到相关的、干净的、有活力的、健康的细胞，你可以用在病人身上。所以我们正在努力解决这个问题。做了这些之后，我们开始思考，“我们怎样才能以一种安全的方式让病人接受这种治疗?”我们的下一步，因为努力仍在进行中，可能是以某种方式将细胞包裹在一种聚合物混合物中，一种海藻酸盐，这意味着我们可以把它放在人体的测试环境中，在那里它是安全的。所以，如果细胞确实发展出了恶性潜能，它们就不会逃逸出胶囊之后我们就可以在晚些时候取出这些细胞并证明它们功能正常没有恶性潜能;我认为在我们进行临床试验之前，垫脚石是非常重要的。

本:当然，这会告诉你它们是如何在其他化学因素的影响下发生反应的，而这些化学因素在真实环境中是存在的。

大卫:当然，记住这些来自于你要把它们放回去的个体，所以它们有相同的基因组理论上，不应该需要免疫抑制治疗，也不应该有排斥反应。

本:太好了。嗯，这是非常有希望的。非常感谢你来参加我们的节目。

大卫:谢谢。