阻止衰老使肝脏再生

每年，成千上万的人因病毒性感染(如肝炎)或扑热息痛等药物中毒而患上急性肝功能衰竭。在许多情况下，拯救这些人的唯一方法是肝脏移植，但由于供体器官短缺，而且这些病例往往发生在资源匮乏的地区，这意味着许多受害者在接受新肝脏之前就已经死亡。但现在，爱丁堡的研究人员有了一个惊人的发现，这可能会大大提高这种可能性:他们发现，许多中毒的肝脏实际上有可能从干细胞中重建自己，但由于受损细胞的存在，它们无法做到这一点，这些受损细胞已经进入一种被称为“衰老”的状态，并开始大量释放信号，使其他健康细胞也变得衰老，停止生长。凯蒂·海勒从该研究的主要作者托马斯·伯德那里得知，通过阻断这些信号，肝脏的自我修复能力可以得到显著提高。

Thomas -我们真正感兴趣的是如果你有一个患有急性肝功能衰竭的人几天前他的肝脏正常，在病情最严重的病人中需要肝脏移植来挽救他们的生命再生的原料通常在肝脏内有相当数量的原料。但令人惊讶的是，它们似乎没有增殖，它们似乎已经停止了再生的能力。因此，我们在这项研究中确实试图深入研究并回答为什么这些细胞在最严重的肝损伤中不能再生的问题。

凯蒂-你到底做了什么?

Thomas:首先，我们检查了从肝移植患者身上取出的肝脏，然后我们找到了一系列损伤较轻的患者，我们将肝损伤的严重程度与肝脏疾病的活检结果进行了比较。我们能看到的是，当你从相对轻微到相当严重的损伤程度增加时，你会看到越来越少的严重的扩散，我们开始看到衰老标记的发展。衰老是一种细胞休克或休克的状态，与永久性生长停滞有关，这意味着再生细胞不能增殖。所以这里的想法是理想情况下你希望在大损伤后有大量的再生，但不幸的是，在严重的肝损伤后你实际上停止了再生能力。所以本质上你是在把它拴在链子上。

凯蒂-好的。所以我们的想法是，这种急性，严重的肝损伤正在引发这种衰老，这种细胞的僵尸状态，你看到它在整个肝脏扩散了吗?

托马斯:我认为，这是我们研究中最令人兴奋的特点，我们表明衰老是在损伤消退的时候出现的，我们能够使用遗传模型来研究如果你在一个细胞中诱导衰老到当地环境中的细胞中会发生什么。我们能够看到的是衰老实际上可以从一个自身受到压力的细胞传播到其他邻近的细胞，这些细胞只对环境中的信号做出反应。

所以我们的想法是，一旦衰老形成，它就会扩散到整个肝脏，阻止远离损伤的其他区域的再生。受损细胞诱导自身衰老的确切机制仍需澄清。我们在这方面有一些令人兴奋的途径，但目前我们还不完全了解。

凯蒂:那么现在你知道这种衰老正在蔓延，你能做些什么呢?

托马斯:我们发现一种叫做tgf - β的信号分子对于衰老从损伤细胞扩散到其他未损伤细胞至关重要，而这些细胞随后又变得衰老。我们能够抑制信号通路，实际上减少了衰老，提高了器官的再生能力。关键是，我们可以，在老鼠模型中，注射有毒剂量的扑热息痛这本来是致命的，防止衰老，允许再生这些老鼠没有死于致命的肝损伤。他们的肝脏恢复并再生正常。所以希望，当然，这将直接翻译给人类。

凯蒂-哇!所以你正在启动这个再生过程。你以前是怎么做的?

Thomas:我们从基因模型开始，我们可以去除tgf -受体，特别是在会衰老的肝细胞中。但随后我们继续使用商业上可用的化学化合物，但也与阿斯利康合作使用他们的一种更有效的抑制剂，然后我们在临床前研究中使用。这是我们看到的最大的临床影响和生存在其他致命的老鼠损伤模型。

这类抑制受体的化合物是市售的，并且正在临床试验中。他们已经通过了人类癌症研究的第一阶段和第二阶段，我们希望这能让我们很快进入急性肝衰竭的临床试验，看看这些药物到底有多有效。

凯蒂:我们早就知道细胞衰老会引起身体问题，不是吗?那么这项研究的新奇之处在哪里呢?

托马斯:我们不仅能够证明一个器官的急性损伤会导致衰老，而且这意味着任何其他器官的任何损伤都可能有同样的潜在反应。但另一个关键的事情是衰老实际上是从一个细胞传播到另一个细胞，我们第一次在活的动物身上证明了这一点。所以我们所知道的是一种机制，它允许衰老在细胞之间传播，但我们可以从治疗上攻击并开发临床化合物。