我们都听说过遗传密码——在我们的DNA中拼出指令的字母。但这并不是故事的全部。研究人员越来越深入地研究表观遗传密码——这些标记告诉细胞使用哪些基因，忽略哪些基因。此外，我们还会看一看关于老年父亲和自闭症的头条新闻背后，看看黑猩猩能告诉我们什么关于癌症风险的信息，以及我们的本月基因可能被误认为是重金属乐队。
在这一集里
表观遗传密码
与剑桥大学戈登研究所的Tony Kouzarides教授合作
实际上我们身体里所有的细胞都含有相同的DNA。这和我们从卵子和精子融合而来的生命开始时得到的DNA是一样的，我们的DNA一半来自母亲，一半来自父亲。但我们有数百种不同类型的细胞——从血液到骨骼，从肝脏到肺部，以及介于两者之间的一切。那么，如果所有这些不同的细胞都有相同的DNA，那么这种巨大的多样性是如何产生的呢?
为了得到一些答案，我采访了剑桥大学戈登研究所的Tony Kouzarides教授。
托尼:首先要说的是，差异归结于我们DNA的不同部分被开启和关闭，换句话说，不同类型的细胞中有不同的基因。我们现在所知道的是，细胞中有一个关键的部分允许这种开启和关闭，这是一组被称为组蛋白的蛋白质，DNA包裹在组蛋白周围。所以DNA不是裸露的。它实际上被一组控制其活动的蛋白质占据并纠缠在一起。
凯特-所以，这就像一大堆绳子被整理和包裹起来。
托尼:是的，DNA在我们的每个细胞中都非常非常长，必须放在一个非常小的区域里。它大约有2米长。我们细胞中的每个DNA有2米长。
小凯特-细胞是非常小的。
托尼:真的非常非常小。唯一能把DNA装进去的方法就是把它紧挨着这些蛋白质。因为它在这些细胞中非常密集，其中一种控制它的方法就是解开它，让一个基因可以被打开和关闭。所以，它就像被伪装在这个紧凑的结构中。
它必须被解开，这样你才能读懂它，这样你才能对这个基因做些什么。
托尼-使用它，没错。所以，基因必须被使用，它们必须被解开才能被使用。
那么，到目前为止，我们对DNA是如何包装的，以及用来告诉细胞是否使用它的一些信号了解多少?
托尼:因为它是被包装的，所以有一些信号可以让它被拆封这些信号可能来自外部环境，可能来自细胞，它们最终会在这些叫做组蛋白的蛋白质和DNA上产生非常微小的变化，这些变化允许它被拆封。但同时，允许机器来告诉基因开启和关闭。所以有一些机器，细胞机器来利用DNA制造产物或关闭产物这些是通过组蛋白的微小变化发出的信号。
Kat，我看过这些图片，你可以看到DNA像绳子一样缠绕在这些组蛋白球上，就像你在表面上有一些小的化学标志，说，“我们到了，来用这个。”不要用那个。”我们现在真的很了解这些旗帜的身份和它们是如何工作的吗?
托尼:嗯，我们知道很多关于身份的事。染色质上有许多不同类型的标记这是一种结构这种组蛋白/DNA结构被称为染色质。我们所了解的是产生这些标记的酶，以及组蛋白上的不同变化。这些酶非常有趣，因为它们控制着许多生物过程。事实上，几乎所有涉及DNA调控的生物过程都与这些酶有关，或者换个角度来看，这些酶控制着DNA参与的所有生物过程。
没有这些酶，一个基因就不会被激活，没有这些酶，它也不会被关闭。
托尼:是的，这些都是至关重要的酶，现在，我们发现这些酶不仅参与细胞的正常工作，而且实际上，在任何疾病中都有失调。主要是我们所知道的癌症。
那么，我们在癌细胞的组蛋白标记中看到了什么样的变化?
托尼:因为有这么多这样的小变化，我们可以对它们进行分类和编目，我们可以开始了解它们是如何变化的。但实际上，那只是分类而已。我们现在要寻找的是当这些在癌细胞上留下这些小标记的酶被破坏时发生变化的基因。所以，重要的是基因发生了变化，而不是哪些标记在哪里。
凯特-你几乎可以着手进行某种宏大的编目，然后说:“这个变了，这个变了，这个变了……”但如果它实际上没有改变基因开启和关闭的模式，那么它就没有什么不同。
托尼:没错，我们之所以知道基因很重要，是因为现在有一些小分子可以影响这些酶。这些都是药物上相关的抑制剂例如酶活性的抑制剂，你通过向细胞中加入这种小的东西来杀死酶，小的化学物质，然后你可以看到基因中出现和关闭的非常少量的变化。所以你知道这些基因在癌症中很重要，它们驱动着癌症本身。
Kat:那么这些分子，这些化学物质可以改变这些模式，它们可能对治疗癌症有用吗?
托尼:事实上，这就是开发这些分子的全部意义所在，因为制药公司现在意识到这个领域在抗癌药物干预方面非常令人兴奋。因此，他们正在开发这些小分子来治疗病人，我们作为一个实验室正在与这些公司合作，研究这些小分子是如何抑制癌症的。
我们第一次发现DNA的结构是在1953年，当时沃森和克里克发现它是一个双螺旋结构。之后发生了什么?人们花了多长时间才真正弄清楚DNA的调控水平以及它是如何被控制的?
托尼:一段时间以来，人们已经知道DNA是通过包裹在组蛋白周围的方式被包装到细胞中的。但实际上，现代调控时代是在1996年，当第一批酶被发现时，它们会留下这些改变基因的小标记。这是一个非常新的领域，发展非常迅速，因为许多科学家意识到，他们过去所做的所有工作都可能与染色质和组蛋白的变化有关，这被称为表观遗传学。
Kat:你认为表观遗传改变药物在未来治疗癌症和其他疾病的潜力是什么?
托尼:我认为这是许多疾病尚未开发的主要靶点，就我们目前所知，这只是冰山一角。这有点像说“基因控制一切”。事实上，他们没有。我们的环境在很大程度上控制着我们基因的行为，这就是缺失的环节——外部事件是如何控制我们基因的行为的，以及我们的基因是如何在疾病中被错误调节的。这一切都归结为表观遗传学。
凯特-刚才是剑桥大学戈登研究所的托尼·库扎里德斯教授。
老年父亲与自闭症
科学作家内尔·巴里
凯特-是时候和科学作家内尔·巴里一起来看看本月的头条新闻了。作家。这个月真的有一个大新闻是关于年长父亲的。这是关于什么的?
内尔:所以，这是在研究老年父亲倾向于传递给孩子的突变的数量，并特别关注如何增加孩子患自闭症的风险。
凯特-因为新闻标题太夸张了。他们说，“老爸爸会导致自闭症和精神分裂症”，这足以让我所有年长的男性朋友担心。他们在这项研究中做了什么?
内尔-所以，他们在观察父亲会把多少新的突变遗传给他们的孩子。所以，这是精子中产生的突变，而不是父亲自己的突变。他们通过观察一组不同的家庭并比较基因发现。他们研究了由母亲、父亲和孩子组成的78组。所以他们想弄清楚孩子身上的哪些突变在父母身上没有出现，以及这些突变来自哪里。他们发现，年龄越大的父亲，他的精子中出现的新突变就会传递给孩子越多。
在这些孩子中，他们更有可能患有这些疾病。
内尔-是的，完全正确。所以，它研究了自闭症和精神分裂症，发现有更多这些新突变的孩子更有可能患有这些疾病。
凯特:那么，这句话到底是什么意思呢?因为从表面上看，这就像是，“哦，我的天哪!所有这些突变都会导致自闭症”，年长的父亲也许——他们不应该生孩子吗?
我认为最重要的是要记住自闭症是一种非常非常复杂的疾病。所以这当然不是说，“你有这个基因。因此，你得了自闭症。”事情不是这样的。我们知道这是可遗传的，意思是在有很多自闭症的家庭中你可以看到它代代相传，但这并不意味着这就解释了所有的问题。我们也知道它似乎变得越来越普遍，人们不太确定为什么会这样。所以，我认为很多关于这个的炒作也许这解释了为什么现在有更多的孩子患有自闭症因为父亲往往更老。但事情没那么简单。根据这项研究，建立这种联系并不容易。我们知道的还不够多，但看到这可能是导致这一现象的原因是非常令人兴奋的。
Kat:因为我记得几个月前在Naked Genetics播客中，我们报道了一个故事，讨论他们发现了更多的潜在突变，这些突变与自闭症有关，我认为这是一种非常复杂的疾病。但同样有趣的是，这里有一个关于冰岛父亲年龄变化的小插图大概在20世纪初，冰岛父亲的平均年龄是35岁在20世纪降到30岁以下，然后又回到了33岁。所以事实上，父亲年龄更大。我不知道这是否意味着自闭症的发病率发生了变化。这很难，因为我们现在的诊断方式不同了。
内尔:是的，这真的很难，因为我的意思是，很多研究让人们认为，也许上升的部分原因是人们对自闭症了解得更多了。所以，孩子们更有可能被诊断出来，因为医生在寻找它。他们更有意识，这可能是在争论，也许其中一些是真实的，也许这与年长的父亲有关，但我们不知道这些模式在更早的时候。所以，目前还不清楚这些变化是什么，我认为从社会的角度来思考这个问题是很有趣的，因为我们现在看到的家庭在有孩子的时候年龄会大一些，但未来这种情况可能会改变。这与人们如何规划自己的生活，工作，诸如此类的事情有关。所以，这是一种有趣的遗传学和更大范围研究的交叉。
凯特-他们说"也许男人应该把精子存起来"你知道，在你20岁出头的时候把你的精子存起来然后再把它从冰箱里拿出来如果你想当爸爸的话。但我认为值得思考的一件非常有趣的事情是，这对我们作为一个物种意味着什么，因为很明显，突变是好的。它们驱动了种群的自然变异这也是驱动进化的原因很多突变都是中性的。他们不坏也不好。显然，有些突变是好的。所以，你认为父亲基因突变率的增加可能是一件好事吗?
内尔——当然，是的，我认为——我的意思是，有一些关于这句话的评论，“哦，好吧，是的，厄运和忧郁。”这可能只是意味着，随着父母年龄的增长，我们的基因会越来越差。我想，“这都是相对的，因为你的突变是好是坏，取决于你所处的环境。”所以，随着环境的变化，人们的生活方式也在改变，你不知道什么是好的突变，什么是坏的突变，我想这取决于你如何利用它。
凯特:嗯，在一个正在进行的、相当复杂的故事中，这确实是一个有趣的发展。所以，非常感谢你和我聊这个，内尔。这是科学作家内尔·巴里。
新基因组百科全书
来自全球32个研究机构的400多名科学家在《自然》、《科学》和其他期刊上发表了迄今为止最全面的人类基因组分析，其中包括30篇史诗级的系列论文。ENCODE - DNA元件百科全书-旨在提供我们基因组中所有功能DNA元件的综合数据库，包括基因，调节开关等等。
研究人员分析了近150种不同类型的人类细胞，得出的结论是，至少80%的整个基因组在某种程度上具有功能——尽管实际上只有不到2%的基因组编码蛋白质——这最终让大多数基因组是“垃圾DNA”的观点告一段落。然而，这一发现仍然存在争议，因为一些科学家认为，其中大部分仍然是在进化过程中积累起来的基因混乱。
除了详细描述基因组中的功能元素外，ENCODE还充当了可能涉及多种疾病的基因缺陷和变异的大量目录，为世界各地的研究人员提供了新的线索。
血斑的表观遗传学分析
与我们节目的主题保持一致，我们的其他新闻故事集中在表观遗传学上。由伦敦大学玛丽皇后学院的瓦德曼·拉克扬博士领导的科学家们已经证明，从格思里卡(用于收集新生儿血液微小斑点的滤纸)中纯化的DNA可以揭示有关儿童基因组表观遗传状态的重要信息，以及他们的基因。在《基因组研究》杂志上，科学家们分析了格思里卡片上的DNA样本的表观遗传状态，并将其与新鲜的DNA进行了比较，发现它们是可靠的匹配。
格思里卡片上的小血点用于检测重要疾病，如苯丙酮尿症和囊性纤维化。但是，随着科学家们对表观遗传学在疾病中的作用有了更多的了解，能够回顾性分析这些样本可能是帮助预测癌症、心脏病和糖尿病等疾病风险的重要工具，同时也有助于研究人员了解这些疾病的发展过程。
15:17 -基因开关控制遗传性心脏缺陷
基因开关控制遗传性心脏缺陷
澳大利亚沃尔特和伊丽莎·霍尔研究所的安妮·沃斯博士和蒂姆·托马斯博士领导的研究人员在本月的《发育细胞》杂志上发表了一篇文章，他们发现了一种基因“开关”，可能解释了遗传性心脏病迪·乔治综合征对儿童影响的严重程度，这种疾病大约每4000个婴儿中就有一个。这种疾病是由人类22号染色体特定区域的缺陷引起的，许多症状与该区域一种名为Tbx1的基因的缺失有关，尽管它们可能从轻微到严重不等。即使是具有相同突变的同卵双胞胎也可能有不同的情况，这表明非dna因素在起作用。
研究人员利用Di George综合征的小鼠模型发现，一种名为MOZ的蛋白质水平控制着Tbx1的水平，而Tbx1又控制着儿童症状的严重程度。MOZ是一种酶，它将表观遗传学标记添加到组蛋白(包装DNA的蛋白质)上，因此它独立于潜在DNA序列的突变而起作用。有趣的是，研究人员还发现，饮食中富含维生素A但MOZ水平较低的母亲所生的幼崽缺陷更严重。这项研究揭示了突变、表观遗传学和饮食之间的相互作用，有助于更多地解释导致出生缺陷的复杂因素。
16:38 -七鳃鳗会脱落基因
七鳃鳗会脱落基因
发表在《当代生物学》(Current Biology)杂志上的一项新研究表明，海七鳃鳗是如何解决控制何时何地开启和关闭基因的问题的——它们只是把基因去掉了。七鳃鳗是一种简单的、像鳗鱼一样的寄生脊椎动物，在世界上的一些地方被认为是一种有害生物。由美国Benaroya研究所的Chris Amemiya领导的研究人员发现，七鳃鳗在发育过程中从细胞中脱落了1000多个基因，约占其整个基因组的五分之一。唯一保持所有基因完整的细胞是原始生殖细胞，它们继续产生卵子和精子。
仔细观察后，科学家们发现许多丢失的基因都与多能性有关——这是干细胞的关键特征。在高等物种中，这些基因只在发育或干细胞中需要，并且必须被关闭。但它们可以在癌症等疾病中被重新激活。通过简单地去除这些危险基因，七鳃鳗完全避开了这个问题。研究人员相信，他们的发现将有助于揭示基因调控在健康和疾病方面是如何随着进化而改变的。
17:45 -黑猩猩和人类的表观遗传差异
黑猩猩和人类的表观遗传差异
乔治亚理工学院的Soojin Yi和她的同事们可能已经找到了一个解释，为什么人类与黑猩猩如此不同，尽管我们与我们毛茸茸的朋友共享96%的DNA。发表在《美国人类遗传学杂志》上的研究人员研究了这两个物种的脑组织样本，观察了DNA甲基化水平——一种可以关闭基因的表观遗传标记。他们发现，在数百个地方，人类的甲基化水平明显低于黑猩猩，与自闭症、酗酒和其他成瘾甚至癌症等疾病相关的基因比例异常高。
有趣的是，黑猩猩患癌症的风险比人类低，研究人员认为这可能与甲基化的差异有关。尽管这项研究还处于早期阶段，需要做更多的工作来证明这些差异有多重要，但研究结果暗示，进化过程中产生的表观遗传差异可能对一系列人类疾病有影响。
细胞重新编程
与MRC临床科学中心Mandy Fisher教授合作
我们已经听说过表观遗传标记如何告诉细胞使用哪些基因，从而产生不同类型的组织。但这总是一个单向的过程吗?我们能否让时光倒流到决定细胞命运的时刻?实验室的答案似乎是肯定的。
为了了解更多，我采访了伦敦MRC临床科学中心主任曼迪·费舍尔教授。
曼迪:我认为在绝大多数情况下，不同的细胞和身体的不同组织，如果它们分裂，就会产生更多相同的细胞和组织。总的来说，他们不会因为专业化程度的降低而倒退。然而，在实验中，你可以从皮肤中取出细胞，你可以重置它们的发育时钟，把它们变成完全未分化的细胞，就像你在卵子与精子相遇后不久发现的那些细胞一样。
这些是胚胎干细胞。
曼迪:没错。所以，这是一个巨大的机会，因为它至少在原则上表明，你可以从病人身上提取皮肤，制造定制的干细胞来再生某些组织。现在，我们离那还有很长的路要走，但原则上，如果那是可能的，那将是非常有利的。你不会有通常困扰许多干细胞替代疗法的排斥问题。
凯特:当你做这些实验的时候，比如说，当你拿一个皮肤细胞重新编程的时候，你会对它做些什么来让时间倒流呢?
曼迪:我想说，不同的研究人员会用不同的方式来思考这个问题，但对我来说，一个好的思考方式是，你正在擦除或去除DNA上的所有标记，这样你就可以把它作为蓝图，然后通过编程变成不同的东西。
凯特-你是怎么做到的?你怎么把这些痕迹去掉?你如何以不同的方式重新穿上它们?
曼迪:从实验上来说，有三种经过试验和测试的方法叫做核移植，这是由约翰·戈登等人首创的。
凯特-基本上就是克隆。
曼迪:没错。第二种方法在过去5年里变得非常有名是由日本科学家山中伸弥首创的，也就是IPS。这是一种引入转录因子的方法-结合DNA并开启基因的蛋白质-将这种混合因子引入皮肤细胞，并通过这种方式对它们进行重新编程。
所以，你基本上扔进一堆东西，它就会擦掉这些标记，把它们重置为干细胞。这是非常强大的。
曼迪-这是惊人的强大，我认为所有的好钱都将为赢得诺贝尔奖的Shinya。他做了一个非常勇敢的实验。
凯特:最后一种重新编程细胞的方法是什么?
曼迪:第三种方法是实验方法。这是否会在正常的活组织中发生是有争议的，这是通过将皮肤细胞与胚胎干细胞融合。这是一种细胞融合的方法，是很多很多年前由牛津大学的亨利·哈里斯发明的，我认为它开始越来越受欢迎并被广泛用于试图理解潜在的机制，通过这种机制你可以让时光倒流。它在任何治疗中都不会有用。这实际上是试图了解胚胎干细胞提供了什么让成纤维细胞或皮肤细胞重置生物钟。
Kat - Yamanaka的方法是通过混合各种因素来制造干细胞，这些因素是如何被发现可以重新编程细胞的?它们通常在体内进行重编程吗?
曼迪-他做了大量的筛选程序。正如我所说，这是一个非常勇敢的实验，试图找到重置血统时钟所需的条件。他从屏幕中提取的因素结果是在胚胎发育的早期就存在的因素。所以，我猜他可能有一个很好的猜测，而没有经历各种各样的筛选和询问所有这些因素的劳动。但他找到了好东西，他展示了四个，仅仅四个因素就足以重置成纤维细胞时钟，并将这些细胞变成非常类似于胚胎干细胞的细胞。我猜人们现在正在尝试做的是用同样的想法，同样的筛选方案来问你是否可以把时钟拨回到稍微不同的发展阶段来制造可能对血液形成很重要的体细胞干细胞或修复心脏的心脏干细胞而不是一直回到受精卵，胚胎。
Kat:还有一个非常具有推测性的问题，你认为我们距离看到这种技术真正应用于临床还有多远?让我猜猜看。
曼迪:嗯，我想说你的猜测可能和我的一样好。我认为实验证据正在积累，但这是一个很好的机会。有很多关于安全性的担忧，在我看来，我们至少还需要5到10年才能将其应用于临床。
凯特-你兴奋吗?
曼迪:是的，我是。我认为这可能是目前最有趣的工作领域之一。我认为我们必须保持谨慎，确保我们所有的想法都是好的，但我认为这是一个非常激动人心的时刻。
Kat -刚才是MRC临床科学中心的Mandy Fisher教授。
突变是如何发生的?
这个月的问题将由剑桥大学戈登研究所的菲利普·泽格曼博士来回答。Kashefa Farooqi发邮件问我们，“在分子水平上，基因突变是如何发生的，比如暴露在辐射中是如何导致基因突变点的
所以，我们的基因组实际上只是一个由重复单元组成的长有机分子，这些重复单元被称为碱基，这些碱基的顺序和组成决定了你的基因组，决定了你的基因的功能。如果你确实改变了碱基的组成或者这些As Cs Gs和Ts的结构，这个过程就叫做突变。所以这种聚合物，这种有机聚合物是你的基因组，它对化学物质或高能辐射的损害很敏感。例如，紫外线的作用是，它使构成基因组的碱基在交联过程中粘在一起。x射线有足够的能量使DNA呈双螺旋结构，双螺旋结构断裂。所以它实际上会导致DNA的主干被划伤或断裂，这些被称为链断裂。我已经告诉过你们，基因组本质上是一长串碱基，人类有32亿个碱基，但重要的是，身体里的每个细胞都有一个完美的基因组拷贝，这意味着每次细胞分裂，它都要完美地复制这320万个碱基。这本质上涉及到一个过程，你的DNA被一组特殊的酶复制，这些酶被称为DNA聚合酶。这些聚合酶沿着你的DNA移动，尽可能忠实地复制它，但如果它们遇到问题，比如，一条链断裂，一个损伤，或者两个碱基被紫外线粘在一起，那么你的DNA聚合酶就不能很好地复制，它们很容易导致错误。
本月基因-母亲对抗四肢瘫痪
与Kat Arney
最后，我们这个月的基因是母亲反对十肢截瘫——听起来更像是一个死亡金属乐队的名字，而不是基因组中的什么东西。和许多这些不同寻常的命名基因一样，它首先是在果蝇中发现的——啊，那些古怪的果蝇遗传学家。
这一切都要追溯到1982年，当时发现了一种名为decapentaplegic的基因，这种基因可以产生一种对果蝇发育至关重要的蛋白质。十四肢瘫痪对苍蝇幼虫体内产生15个想象圆盘很重要——这些圆盘是成年器官如触角、翅膀、四肢等的前体。有缺陷的十肢截瘫的苍蝇不会发育出任何这些结构，因此得名——decapenta的意思是十五，而plegic的意思是瘫痪。
“母亲反对四肢瘫痪”成立于1995年，这个名字是对“母亲反对酒驾”等运动组织的幽默致敬。如果雌性果蝇的基因有缺陷，它就会在胚胎中关闭四肢瘫痪。进一步的研究揭示了包括人类在内的许多物种的整个相关蛋白质家族，统称为smad。这些蛋白质参与向细胞内发送信号，告诉它们停止分裂。不出所料，有缺陷的smad与癌症有关，也是世界各地许多科学家研究的活跃话题。
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