朱利安·奈特博士-基因和免疫

Kat -从我们出生的那一刻起，我们就暴露在我们周围数以百万计的细菌和病毒中。大多数情况下，它们不会让我们生病，但如果它们生病了，我们大多数人都能抵抗感染。但对有些人来说，情况就不一样了，他们可能会病入膏肓。我采访了牛津大学惠康基金会人类基因组学中心的朱利安·奈特博士，以了解基因研究是如何帮助揭示更多这些差异的。

Julian:人们使用的一种经典方法是观察那些非常罕见的患者，他们有特定的基因差异，使他们容易患上某种疾病。例如，对于很小的孩子，他们可能出生时就有遗传差异，导致严重的初级免疫缺陷，他们很容易受到感染。另一种思考基因对免疫相关疾病的贡献的方式是对常见疾病的影响，可能包括感染或自身免疫性疾病，如风湿性关节炎。

我们现在有了基因工具，可以尝试观察整个基因组，寻找可能导致同一种疾病的几种不同基因和基因差异。这实际上是由人类遗传学领域的新技术所推动的，我们现在可以研究成千上万种不同的基因，而不是单一的基因，实际上，数百万种不同的基因差异。

凯特，我想，打个比方，这有点像更严重的疾病，你看一辆车，轮子掉了，你可以看到，然而，我猜你想对人群做的是，嗯，有些人更像法拉利，有些人更像菲亚特熊猫。你该如何对这么多的差异进行分类呢?

Julian -在过去的四五年里，一种成功的方法是找一组病人，你定义了一种特定的疾病表型，也就是病人表现出的状况，然后你定义了一组受控的个体，他们没有你的疾病，然后你试着寻找一组中存在的基因变异，但在另一组中不存在。通过这样做，你可以尝试建立一个基因差异所在的地图，以及它们可能影响或不影响哪些特定的基因。因为有可能基因差异是在基因的编码序列中产生的这会改变基因编码的蛋白质的结构和功能。这可能是你很容易察觉到的。也可能是基因外的基因差异控制着我们产生多少蛋白质的调控序列。虽然这些更微妙，但它们在这些复杂的疾病特征中可能比我们最初预期的更常见，更重要。

那么，到目前为止，我们对调节免疫系统的基因种类和人与人之间的免疫系统的一些差异了解多少?

Julian -我们有一些证据可以追溯到很长一段时间的遗传学研究，我们现在谈论的是40或50年前，我们已经了解了6号染色体短臂上一个区域内的基因称为主要组织相容性复合体。我们知道，该区域的遗传差异对编码蛋白质至关重要，这些蛋白质向免疫系统提供外来抗原，这对我们对感染的反应至关重要。

这就像拿起什么东西然后说，“看看这个免疫系统。认识到这一点，并与之抗争。”

Julian:当然，这需要非常复杂的机制来分解装载在我们所说的提呈分子上的蛋白质，然后将其带到细胞表面，免疫系统内的其他细胞可以识别并启动我们希望的适当的免疫反应来应对感染。在某些情况下，我们认为这个过程出了问题，这可能会导致过度的免疫反应，这实际上可能对我们有害。或者事实上，可能是身体开始与自身对抗，从而导致自身免疫性疾病。但现在我们可以看到基因组的其余部分，我们知道在MHC之外，人和病人之间也有重要的差异，尤其是这些差异会导致疾病的风险

Kat:当我们发现更多关于这些基因的信息时，这不仅有助于我们了解谁更容易感染某些疾病，这是否能解释为什么有些人似乎总是得流感，或者有些人似乎病得很重，而另一些人却很健壮?

朱利安:当然。所以，在医院里，我们看到那些非常依赖别人的老年病人，他们可能来自疗养院，患有严重的感染。尽管在某些情况下他们可能会感到悲观，但这些病人可以很出色，他们可以活下来。我们知道人们对感染的反应程度不同，他们对感染的反应程度也不同，考虑到这仍然是我们社会中严重败血症的主要杀手重症监护病房的死亡率仍然在20%左右。

从为什么有些人能够存活并克服严重感染的角度来理解这个非常基本的生物学，我认为这是非常重要的，因为它可以引导我们找到潜在的新治疗途径，例如药物目标，或者实际上，能够更好地理解我们应该针对哪里和谁进行治疗。这可能是因为拥有特定的基因差异意味着你产生或多或少的特定蛋白质，这对免疫反应至关重要。如果我们在人群水平和实验室中都能理解这一点，那么我们就有希望在理解这些疾病的遗传基础上取得一些进展。

Kat:你现在获得的关于人们的免疫系统如何以不同的方式对疾病和败血症做出反应的知识，我们离这些基因知识真正进入临床并使患者受益还有多远?

Julian -我认为我们可能还需要2到3年的时间才能真正理解这些基因因素对疾病的影响，比如严重的败血症。我们已经能够在特定的患者中识别出罕见的遗传缺陷或免疫反应的特定基因问题，这在做出诊断和指导治疗方面非常有帮助。但如果我们能更好地理解这些遗传原因和易感性，那么也许有一些患者可能会从治疗中受益我们可以专门针对这些患者使用这些治疗。通过只针对那些将受益的患者，我们可以避免这种疗法的负面影响，在某些情况下，这种疗法反而会增加感染的风险。

所以，我认为有希望通过遗传学，我们可以更合理地使用现有的药物，我们可以确定目标，从而我们可以开发新药或以新的方式使用现有的药物。我们也许能够减少真正的，仍然是一种毁灭性的疾病，尽管在重症监护病房和可用的抗生素等方面有最好的护理，我们仍然面临着高死亡率。我想这就是为什么很多人有兴趣尝试使用这些新的基因方法来治疗各种不同的疾病。

这是来自惠康基金会人类基因组学中心的朱利安·奈特博士。