基因，感染和免疫

从小鼠到人类，本月慈善机构英国癌症研究中心宣布了他们自己的雄心勃勃的项目，对800多名肺癌患者的肿瘤样本进行基因测序，并追踪它们在治疗后如何随时间进化。人们希望这项名为TRACERx的研究将彻底改变科学家对肺癌遗传缺陷的理解，并揭示更多关于肿瘤进化和所谓的“肿瘤异质性”的信息，即单个患者体内的癌细胞可能具有不同的基因组成。以下是该项目的负责人查理·斯旺顿教授与英国癌症研究中心的格雷格·琼斯的谈话。

查理:那么，我们将研究肺癌，主要是非小细胞肺癌是如何随时间变化的以及它们的时空变化如何给我们提供一些关于潜在的新治疗策略的见解。因此，我们从过去一两年的工作中认识到，肿瘤不仅仅是单一的实体，而是由多个不同的亚克隆组成，这些亚克隆可能混合在一起，也可能在空间上分开。我们也意识到肿瘤是随着时间而进化的。因此，肿瘤生物学的空间和时间方面是我们目前所采用的许多测序方法都没有考虑到的。主要是因为所涉及的成本，而且，我认为现在人们意识到肿瘤比我们最初想象的要明显地多样化。

所以，TRACERx的想法，即通过治疗追踪癌症进化，我们要求原发性非小细胞肺癌患者同意这项研究，这将使我们能够获得任何多余的肿瘤物质，病理要求，手术后，这些是原发性可手术肺癌患者，然后我们将对每个肿瘤进行多种测序方法，以确定每个区域的共享突变以及每个区域的不同异质突变。

如果病人不幸遭受疾病复发或转移性疾病，我们会询问病人是否愿意进行进一步的活检，这样我们就可以将活检部位与转移性疾病进行比较。所以，最初的主要问题是问，随着时间的推移，疾病是如何变化的，为了更好地理解转移性疾病的生物学，为了更好地理解对治疗的耐药性，最终，想出更好的临床方法来治疗这种疾病，阻止它的发生。

格雷格:你能解释一下为什么从你将要生成的数据量来看，这将是一项如此巨大的任务吗?

查理:我们对850个病人的肿瘤进行了测序，但我们不仅仅是对一个肿瘤进行了测序。我们在疾病过程中对每个肿瘤的6、7甚至8个编码外显子组进行测序。现在，一个编码外显子组大约有5000万个碱基对，我们的测序深度在这些研究中是相对前所未有的——500个所谓的X覆盖。因此，如果你考虑到这一点，再加上我们在许多区域测序的肿瘤数量我们在每个肿瘤内测序并比较原发性和转移性状态，我们谈论的需要或要求可能是6拍字节的数据存储。这相当于在一个X覆盖范围内对42,500个全基因组进行测序，以便真正掌握单个肿瘤的多样性。

凯特-刚才是英国伦敦癌症研究所的查理·斯旺顿教授。

美国研究人员对孟加拉国数百人的基因组成进行了研究，他们找到了基因组的关键区域，这些区域可能导致一些人更容易感染导致霍乱的细菌，他们的研究结果发表在《科学转化医学》杂志上。这些遗传区域包含了涉及免疫系统和调节体液流失等的基因。

下一步是确定导致易感性差异的确切基因，并找出它们的作用。霍乱仍在世界许多地区广泛传播，可在数小时内致人死亡。科学家们希望他们的发现将为更好的疫苗和治疗铺平道路，以帮助减少未来霍乱爆发的死亡人数。

Kat -但是现在是时候了解更多关于基因和免疫系统的知识了。也许在儿童时期是观察基因在形成免疫反应方面的作用的最佳地点之一。所有的孩子都会接触到各种各样的细菌，但只有很小一部分人会受到危及生命的感染，而其他大多数人都不会受到影响。即使在英国这样的发达国家，儿童感染也是一个大问题，每年都有数百名儿童死于细菌和病毒感染。

迈克·莱文(Mike Levin)教授是伦敦帝国理工学院儿科和国际儿童健康教授，也是威康临床热带医学中心主任。我找到他，想进一步了解儿童感染的遗传学。

迈克:所以，在孩子出生和成长的过程中，他们接触的绝对是各种细菌的动物园。一个婴儿从一个无菌的子宫里出生，在出生的几分钟内，他们就被环境中的各种细菌所占领。大多数情况下，随着孩子的发育，它们不会造成伤害。他们的免疫系统把细菌留在了它们应该在的地方——在皮肤上，在粘膜表面，在你的肠道里——但是每20000到50000个孩子中就有1个，细菌从粘膜表面侵入——鼻子，喉咙，肠道——进入血液，导致危及生命的感染。

这个过程，也就是为什么只有一个孩子被感染而其他孩子没有的原因部分是由细菌的毒力控制的。所以，似乎有些细菌比其他细菌更糟糕。所以，有些细菌在遇到小孩时更有可能入侵，但有些细菌对99.9%的人是完全无害的。1%的人会病重。

凯特:你能告诉我更多关于你所参与的关于基因如何影响儿童疾病的研究吗?

Mike -我们非常幸运地获得了一笔主要资助，用于资助一项研究EUCLIDS，即欧盟儿童威胁生命的传染病研究。从本质上讲，它招募了来自英国多家医院的感染儿童以及来自荷兰，西班牙，奥地利，德国的多家医院，可能很快会有瑞士，以及西非的冈比亚。

这使我们能够建立大量的病人，对他们进行非常仔细的研究，这笔拨款还提供了一笔资金，用于应用非常复杂的遗传学，包括测序和全基因组关联方法，来研究这个非常大的群体。我们希望这项研究将为一系列不同的儿童感染提供非常好的遗传基础信息，包括葡萄球菌感染、链球菌感染、肺炎球菌、脑膜炎球菌和沙门氏菌，这些都是非常重要的儿童病原体。

Kat -在将这些转化为儿童福利和改善儿童健康方面，我们的方向是什么?

迈克:我认为有很多原因可以解释为什么解开免疫系统对细菌反应的遗传基础在未来会有所帮助。首先，很明显，对于非常严重的缺陷，如果你知道基因是什么，你可以测试它，你可以为那些受影响的人提供咨询和治疗。例如，在一个基因中有一组基因缺陷，血液中有一种叫做补体的蛋白质，你需要它来杀死脑膜炎球菌。如果你发现缺乏这种蛋白质补充，那么你将面临终生患脑膜炎球菌病的风险。我们可以用预防性抗生素来治疗这些病人。这是一个最简单的例子，如果我们知道基因是什么，我们就可以提供预防措施。

更微妙的例子是，如果我们知道免疫系统如何工作，阻止感染——基因缺陷通常是感染的线索——那么我们就知道我们需要用疫苗刺激什么样的免疫效果。因此，通过遗传学了解免疫系统如何工作可以提高对如何开发疫苗的理解。我认为第三种方法是，基因不仅控制感染的人，还控制感染的严重程度和结果。

所以，有些人会在血液中感染细菌，他们会去医院接受一个疗程的抗生素治疗，然后回家就完全治愈了。还有一些孩子来了，病得很严重，可能在几小时内死亡或失去四肢。看起来这些不同的反应似乎也是由基因控制的。同样，如果我们了解是什么导致一个孩子得了重病，另一个孩子病情好转，那么我们就可以制定策略来改善结果。我再次认为，基因是解释为什么有些人做得不好，有些人做得更好的有力线索。

Kat -似乎仅仅在100年的时间里，我们就从很多孩子死于简单的传染病到现在，当然在发达国家，很多孩子得救了。你认为未来10年我们将走向何方?你想去哪里?

迈克:我认为，我希望，在发达国家看到的儿童感染死亡率的降低将扩展到世界上资源不丰富的地区。因此，我认为我们希望通过接种疫苗、卫生和治疗来预防感染的进步，这意味着欧洲和美国的感染导致的死亡人数减少，将开始在非洲和亚洲发生。所以，我认为这是一个很大的目标。尽管自上世纪早期以来，感染作为一个重要因素已经有所下降，但它仍然存在。

因此，我们这些在儿科服务部门工作的人不断地看到患有危及生命的感染的危重儿童，如脑膜炎、败血症、肺炎、骨髓炎。试图找出如何改善那些被感染者的结果，试图找出如何更好地预防感染将仍然是一个研究挑战。所以，所有的研究仍然是必要的，因为许多感染仍然伴随着我们。尽管情况比100年前好了很多，但仍然存在一个主要问题，我们当然没有自满的余地。儿科服务、儿科重症监护的很大一部分工作量仍然是传染病。

凯特-刚才是帝国理工学院的麦克·莱文教授。