编辑线粒体基因组

剑桥大学的科学家们已经开发出一种系统来修复一类被称为线粒体酶缺陷的毁灭性遗传疾病。当为我们的细胞提供能量的线粒体结构不能正常工作时，它们就会发生。发生这种情况的原因是，一些线粒体(包含它们自己的一小段DNA)携带了基因变化或突变，使它们无法正常工作。现在可能有办法解决这个问题:剑桥大学医学研究委员会线粒体生物学部门的Payam Gammage开发了一种基因编辑系统，可以选择性地敲除有缺陷的线粒体，让它们被健康的工作线粒体所取代。Payam采访了凯蒂·海勒。

Payam -严重的线粒体疾病可能会导致患者不经常离开医院，严重的行动问题，他们可能会有认知困难，需要大部分时间的全天候护理。生活真的非常非常困难，在稍微不那么严重的情况下，被轮椅束缚着，挣扎着过独立的生活。

我们的目标是开发一种系统，使我们能够以突变的线粒体DNA为目标，并将这个百分比从90%的突变降低到50%。希望那些患有这种临床疾病的人不再患有这种疾病。

凯蒂-所以你说的是编辑别人的基因?

Payam -我们说的是选择性地移除整个亚种群，是的。

凯蒂-那你到底是怎么做到的呢?

Payam -我们使用了一些基因组工程工具，这些工具以不同的形式被开发出来用于不同的目的:锌指，准确地说是锌指核酸酶。这些东西可以让你瞄准DNA的特定部分并切割它。如果你切断线粒体基因组它就会退化，所以如果你能选择性地切断线粒体基因组中有突变的部分。然后你有选择地将它们从总基因库中移除这样你就有希望改变变异和健康的百分比。

我们创造了这些锌指，它们是针对这只老鼠的突变的，它有一种相对轻微的线粒体疾病，它的突变与人类的突变非常相似。我们在老鼠细胞中进行了测试，看看我们是否能改变突变与未突变的比例，然后我们把它放入老鼠体内。所以把锌指的遗传指令注射到血液中使用一种无害的病毒，这种病毒已经被改造成这种东西，这种病毒非常喜欢被心脏细胞吸收，主要是。我们测量了健康线粒体DNA和突变线粒体DNA的水平，从大约70%下降到大约30% / 35%。

凯蒂-所以这远远低于人们会出现症状的水平?

帕亚姆:是的，是的。远低于门槛。细胞通常喜欢维持线粒体DNA分子的总数，比如1000个。如果我们移除20%或30%的细胞，剩下的细胞会被复制。所以基本上，每次你移除一个分子你就增加了它被一个健康分子所取代的机会。

凯蒂-你们离在人类身上做这个还有多远?

Payam -这种方法的优点在于它具有普遍性。所以每次我们想要针对一个新的突变，我们所要做的就是重新设计结合DNA的部分，然后它就会起作用。这需要一定的时间;也许需要几个月的时间来设计一些针对人类突变的新药物，然后让我们能够在人类身上进行临床试验——这可能需要更长的时间。我们希望在接下来的一年左右能有一些成果。

凯蒂-患有线粒体疾病的人的突变是否彼此不同，如果是的话，您是否需要为您治疗的每个人量身定制这个工具?

帕亚姆:是的，线粒体突变在人类中发生并导致疾病，这是一个相当广泛的选择。但有一些真正突出的候选人比其他候选人更常见;例如，有一种线粒体DNA突变占人类线粒体DNA突变的30%。因此，在个性化医疗方法中，对不同的人进行必要的重新设计，但大部分人应该通过少数这些疗法来服务。

凯蒂:你只是在做线粒体DNA，对核DNA有风险吗?

Payam -我们找不到任何证据表明我们在核基因组中开发的任何活动。我们提取了核基因组的一部分看起来非常非常类似于我们所瞄准的线粒体基因组区域，然后我们评估了它周围的区域，看看是否有什么变化，在我们这样做的实验中，我们发现绝对没有变化。

在一个没有有效治疗方法的世界里，这是一个潜在的银弹。显然，有很多需要注意的地方，还有很多优化、仔细的测试和安全保证。对于这些疾病的患者来说，这可能是一个非常非常大的变化。