血友病的基因治疗

患有血友病的人不能产生足够的帮助血液凝结的关键因子。因此，他们必须定期给自己注射一种替代形式的因子，以避免致命的出血进入关节和器官。但是，在一两年内，应该有可能为血友病患者提供长期的解决方案，使用一种基因治疗技术，使肝脏细胞产生缺失的凝血因子。桑迪·麦克雷(Sandy Macrae)是美国Sangamo therapeutics公司的首席执行官，该公司正在开发并开展这项新技术的临床试验。最近在费城举行的生物技术创新组织(BIO)会议上，克里斯·史密斯向桑迪询问了公司正在探索的治疗方法。

桑迪:所以我认为人们谈论最多的是血友病，这是维多利亚时代皇室遭受的一种血液疾病。现在有两到三家公司，包括我的公司，他们的药物将在未来3到4年内上市，为这些患者提供一种选择，他们不必每天或每两天服用一次因子，但只需注射一次，就可以持续5到10年。

Chris -你是说你有办法对血友病患者进行基因改造这样他们就能制造出他们没有的东西?

桑迪:我们在描述的时候要小心。在基因治疗中，你把基因的一个版本放置在细胞中。所以它不是缝合的，也不是永久的，它可能只持续5到10年。但对这些病人来说，5到10年的时间比每天自己注射的时间要长。

克里斯:那我们的策略是什么?你到底要怎么做才能把这种基因植入他们的体内，你把它放在哪里?

桑迪:这是个好问题。我们借用一种病毒，病毒进入肝脏，在那里感染肝细胞。一旦它感染了肝细胞，它就会释放出一小段DNA，然后产生病人缺少的因子，肝脏就像一个工厂，每天释放少量的因子。

克里斯-你用什么病毒把基因植入肝细胞?

桑迪-它被称为腺相关病毒，所以它与感冒病毒有一定的联系。

克里斯-肝脏是如何承受的呢?让这种病毒进入你觉得舒服吗?

桑迪:大部分时间。大多数病人都能很好地忍受它。偶尔，病人的肝脏会有轻微的炎症这是我们需要仔细监测的，所以在病人治疗的前3到6个月他们每周都要测量他们的肝酶。很少有人在这种治疗过程中遇到任何麻烦。

克里斯-你需要给病人注射多少病毒才能治疗他们?因为你可能要攻击很多细胞才能让它们制造足够的因子，这意味着你需要很多病毒?

桑迪:你需要击中足够数量的细胞来产生蛋白质。你给大量的病毒颗粒E的11次方，E的12次方，E的13次方。这些不仅仅是沙滩上的沙粒。

克里斯-那是1000多亿，不是吗?

桑迪:是的。这是一个巨大的数字。

克里斯-你能在实验室里轻松做到吗?因为这是过去阻碍这一领域发展的问题之一，实际上是扩大你需要的病毒数量，以一种能够为我们需要治疗的病人提供服务的方式。

桑迪:完全正确。在这个领域最重要的事情之一是拥有可靠的制造。这是有可能的，你制造大桶病毒——有点像自制——你制造出数十亿的病毒，就像你描述的那样。它需要有质量地完成，因为病人的安全是最重要的。

克里斯-肝细胞不像神经细胞那样长寿，对吧?它们更替，消亡，被替换。所以这意味着，大概，你将不得不继续这样做来保持这个人的水平被填满?

桑迪:我们的肝脏每年会更换大约1/7的细胞，所以在10年的时间里，你会更换很多细胞。基因疗法不会把它传给子细胞，传给下一代。我们需要跟踪这些病人一段时间，看看它能持续多久，持久度是多少。但如果我是病人，如果我能从中受益5到10年，我认为这是利益和风险的一个很好的平衡。

Chris -那么你现在在试验过程中处于什么阶段?

桑迪:我们正在进行概念验证试验。我们已经从我们的病毒和结构中看到了一些非常强大的结果，然后我们正处于将其移交给我们的合作伙伴辉瑞公司的阶段，辉瑞公司将把它带入第三阶段，然后进行注册。

Chris -血友病患者经常会遇到的一个问题是，因为他们把自己身体不能自然产生的东西注入体内，免疫系统认为它是敌对的你会产生免疫反应。这就意味着他们实际上并没有通过注射获得任何治疗效果。是否存在这样的风险——因为你注入了一些血友病患者不会用你的病毒自然产生的东西——你会有同样的问题吗?

桑迪:好问题。有一群患者对这种因子有抗体，这意味着他们将被排除在目前的试验之外，还有其他公司正在为他们开发其他药物。还没有人在接受基因治疗的病人身上看到过这种反应，这可能是因为长期低水平的基因治疗，也许与肝脏有关，我们可以避免这种情况。当然，我们需要长期跟踪这些患者以确保他们能持续从中受益。

克里斯-你是怎么让病毒进入肝脏的?

桑迪-我们把它注入静脉。这是一个非常不起眼的过程，病人等待一两个小时，让点滴慢慢将病毒滴入静脉，病毒设法找到了进入静脉的途径。