肥胖和糖尿病的遗传学

只要看看我们周围的家庭，很明显，至少我们的BMI(身体质量指数，一种方便但不完美的体重测量方法)的某些方面是被编码在基因中的。基因研究证实了这一点，还有一个相当明显的发现:我们的体重很大一部分是由我们的生活方式造成的。但是我们对基因如何影响我们的体重和新陈代谢，更重要的是，我们患代谢性疾病(包括2型糖尿病)的风险到底了解多少呢?我采访了位于剑桥代谢科学研究所的MRC流行病学小组的罗伯特·斯科特博士，了解他是如何寻找与体重和疾病有关的基因的，答案可能在大脑而不是腹部。我一开始就问他新的基因技术是如何帮助搜索的……

罗伯特:过去的情况是这样的，当我们做这些早期的基因研究时，我们会寻找生物候选物，我们会从个体中提取DNA，我们会根据已知的变异对个体进行基因型。所以在过去，我们会说，“好吧，这个基因似乎对肥胖或糖尿病很重要。让我们来观察和比较肥胖的人和不肥胖的人，然后看看肥胖的人是否比另一组携带更多的这种基因变异?”但是我们现在能做的是我们使用这个全基因组阵列，我们可以在这个微小的微芯片上同时观察大约1到2百万个变异。所以我们从个体中提取DNA，我们把DNA放在这个微芯片上，它给了我们关于个体基因型的信息大概有200万种不同的基因变异，所有这些都来自于一个实验。因此，我们可以比较肥胖和非肥胖的人，或者有糖尿病和没有糖尿病的人，看看糖尿病患者是否比没有糖尿病的人携带更多特定的基因变异。

我们现在所采用的识别肥胖、代谢疾病和糖尿病基因的真正方法是我们采用这些无假设的方法，我们测量成千上万个人基因组中数百万个位点的遗传变异，然后我们进行统计测试，看看结果是什么基因。我们不会被任何特定的假设驱使说，“好吧，我们只关注与脂肪沉积或脂肪代谢有关的基因。我们只需要观察整个基因组中的所有基因，看看结果如何。”真正有趣的是，我认为公平地说，大多数基因，并不是我们之前会说的，好吧，从生物学上讲，这看起来很有趣

凯特-老嫌疑犯。

罗伯特-是的，所以他们并没有像你看到的那样被怀疑。他们提出了一些东西，让我们对新的生物学有了真正的了解。也许你会说，也许我们对肥胖或糖尿病的生物学了解并没有我们想象的那么多因为我们有了很多新的候选，它们的功能实际上是以前不知道的。所以使用这些基因方法让我们对肥胖和糖尿病的生物学有了新的认识这是我们以前没有的。

Kat:那么，我们在这里讨论的是控制体重、糖尿病和其他代谢疾病风险的哪种基因呢?

罗伯特:所以，很有趣的是，当我们做我们现在正在做的实验时，我们提出的许多基因都是具有生物学功能的基因实际上我们并不真正了解，所以我们得到了很多新的见解。所以，实际上，我们对BMI的发现是我们正在识别的许多变异基因使你更容易拥有更高的BMI实际上似乎是调节你的进食行为的基因，所以它们可能会让你更喜欢高脂肪食物或高热量食物让你更容易想要吃得更多。

凯特-所以，这几乎就是一个爱吃甜食的基因?

罗伯特-嗯，是的。身体质量指数或肥胖风险的主要基因之一似乎在生物功能中正在被解开，但似乎给了你对高脂肪食物的偏好以及是什么让你想吃这些高脂肪食物。

Kat -它更像是一颗脂肪的牙齿而不是甜的牙齿。

罗伯特-也许吧。

凯特:你的调查范围是不是很广，因为很明显，有很多不同的人生活在英国，他们有着不同的背景，不同的基因构成。你有没有发现什么有趣的联系比如糖尿病风险和其他因素之间的联系?

罗伯特:嗯，这是我们需要控制的。例如，你暗指种族差异那么你必须控制的一件事就是我们所说的人口分层。就是你说的那样。例如，个体，特定的种族群体易患糖尿病，但你必须小心的是你如何设计你的实验，因为如果你选择糖尿病患者，将他们与没有糖尿病的对照人群进行比较，但是所有的糖尿病患者都是，例如，南亚人后裔(一个易患糖尿病的群体)而所有的对照都是欧洲人后裔，那么你可能发现的不一定是与糖尿病相关的基因，而是与你的种族背景相关的基因或基因变异。

目前正在进行的是大量的多民族研究。我们真的在寻找欧洲人，南亚人后裔，非洲人的祖先。真正好的是，如果你看到一个信号，一个与欧洲人糖尿病相关的基因变异，如果你看到同样的信号在非洲或南亚血统的个体中，然后它给你真正的洞察力，这些信号是由真实的和因果的东西引起的，而不是偶然的联系。因此，在多个人群中复制东西实际上是非常重要的。

你如何整理所有这些信息，并从中提取有意义的模式?这是一个巨大的数据量。

罗伯特:这确实是一个巨大的数据量。例如，在标准实验中，我们有每个个体的基因型信息，在250万个不同的突变或我们所说的多态性(个体之间DNA序列的变化)。我们最近做的一些研究，我们有多达25万人，所以你可以想象25万人有250万种不同的基因变异，这是我们必须处理的大量数据。这意味着当我们挖掘所有这些信息并试图找出真正重要的东西时，我们必须在统计上非常严格。

在常规实验中，你会说，你进行统计检验，找到你的结果，然后你将这个结果与偶然发现这个结果的概率进行比较。通常情况下，你会说，“好吧，我们接受1 / 20的概率这个结果是偶然的。”我们会说，好吧，有95%的可能性这不是偶然的如果是这样的话，那么我们认为这可能是一个真实的结果。但如果你要进行250万次统计测试那么其中很多，10万或更多，将会满足这个阈值，这仅仅是偶然的，所以这些是不真实的。当然，我们不能说，“好吧，10万个东西看起来是真的。”我们要做的是非常严格地说，“好吧，我们不会再接受这个1 / 20的门槛了。我们的概率是百万分之一"所以，事情必须有一个非常明确的，不一定是很大的影响，但与疾病有一个非常精确和明确的联系，一个非常高的，统计上显著的阈值，让我们认为它是真实的。

凯特-你说的可是很多人啊。你从哪里找到的?你从哪里招募这些人的?

罗伯特:我们正在分析大量的个体研究，所以这不是针对25万人的肥胖研究，而是我们在世界各地做的研究，我们说，“好吧……”例如，在这里和剑桥，我们有很多研究，研究肥胖和糖尿病的风险因素，我们研究了大约1万人。但我们能做的是与英国、欧洲和美国的研究中心合作。我们把所有这些不同的研究汇集在一起，所以每个单独的研究都会进行分析，然后我们用这种数据合并的方法把所有的东西放在一起，梳理出真实的和有趣的东西。

Kat:你已经看了所有这些信息，你发现了与肥胖风险和代谢疾病风险相关的基因变异。你现在打算怎么处理这些信息?我们如何让它变得有用?

罗伯特:所以，当人类基因组计划启动的时候，人们相信你可以从每个人身上提取DNA，测量你患病的风险，然后你可以说，“好吧，你可能会患肥胖症，糖尿病等等。”事实上，情况已经真正好转了，我认为这可能永远不会发生。我们真正得到的和做基因研究的主要好处不一定是预测肥胖或糖尿病，但就像我刚才提到的，它让我们真正了解了这些疾病的生物学，我们可能有一个先验的信念，肥胖的重要因素是你的身体如何代谢你所吃的食物。

我们发现的这些新基因告诉我们，“好吧，这可能很重要。”我们假设这很重要，但实际上，人们对特定食物的偏好很重要，所以它让你对肥胖的生物学有了新的认识。对于糖尿病也是一样，我们在糖尿病中发现的许多基因都与糖尿病病因学的特定过程有关也许不是现在，但在10年或20年内会让你对治疗目标有新的认识。

凯特:有没有什么发现是非常有趣的，或者你觉得特别吸引人的?

罗伯特:我认为像我这样的人很容易在圣诞节放纵自己，吃太多的肉馅饼，然后说:“嗯，我的基因让我吃得太多了。”人们必须小心不要把一切都归咎于基因，我有责任照顾好自己。所以，在之前的研究中发现的一个有趣的事情是，虽然携带特定的基因变异会增加你的体重指数，但之前的发现是，如果你比较这些基因变异的影响，那些经常运动，经常散步的人，和那些不运动的人，那些没有进行足够的运动或体育活动的人，那么，这些基因变异的影响实际上似乎在不运动的人身上更大。

因此，虽然携带特定的基因变异可能会增加你的BMI水平，但真正重要的公共健康信息是，如果你经常运动，你可能会抵消一些遗传风险。因此，尽管你的遗传风险可能会增加，但锻炼身体和注意饮食实际上非常重要。

Kat -我们现在已经不再认为，如果你超重，那是因为你吃了太多的馅饼，而且你没有做足够的运动，而是从一个更复杂、更微妙的角度来看待我们的身体是如何运作的。

罗伯特:在最简单的层面上，如果一个人少吃多运动，那么你当然可以降低肥胖的风险，你的身体质量指数也会更低。但我认为说它非常复杂是很公平的。事实上，人们很容易把超重归咎于运动不足和吃得太多，但是吃得太多的原因是什么呢?为什么有些人比其他人吃得更多?其中的一些差异，个体间的差异我们做这些事情的方式可能是由基因变异造成的。所以我认为这是一个非常复杂的故事。

凯特-这是来自剑桥MRC流行病学部门的罗伯特·斯科特。