进入黑色素瘤的皮肤下

戴安娜:本周在黑色素瘤领域也取得了突破，黑色素瘤是一种越来越常见的皮肤癌;事实上，这种疾病的发病率在过去十年中翻了一番。但现在有一些好消息，因为在一罐鱼的帮助下，哈佛大学的科学家们发现了导致这种疾病的关键基因，因此可能掌握治疗这种疾病的新方法的关键。为了更多地解释和与克里斯交谈，这里是该作品的作者伦纳德·宗。

莱纳德:我的实验室一直在研究黑色素瘤，这是一种非常致命的皮肤肿瘤，大约5年前，我们在斑马鱼身上建立了一个黑色素瘤模型。在这个模型中，我们提取了已知会导致黑色素瘤的人类基因，一种叫做BRAF的基因，我们在斑马鱼中过度表达它，与另一种基因P53结合在一起，P53是人类肿瘤抑制基因中最常见的突变形式。这种组合导致鱼类患上黑色素瘤。我们能够研究这些肿瘤，它们的基因特征非常相似，与你在人类肿瘤中看到的非常相似。

有了这个，我们想知道我们是否可以用这个模型来找到导致癌症的新基因，或者找到可能用于治疗黑色素瘤的新疗法。我们知道人类1号染色体上有一个区域在大约30%的人类黑色素瘤中被放大。我们研究了那个区域，发现在那个区间有54个基因。然后我们观察了100个人类黑色素瘤的基因表达，我们发现其中17个基因表达非常高。因此，我们需要弄清楚哪个是驱动基因，哪个对癌症最重要。所以，我们决定把这17个基因中的每一个单独注射到斑马鱼的胚胎中，在一个细胞阶段，然后让这些鱼长大，计算有多少鱼患上了黑色素瘤。我们发现其中一个基因，一个叫做SETDB1的基因，有能力极大地加速黑色素瘤的发展，这很可能是这个关键时期的驱动基因。

克里斯:你认为这代表了人类的情况吗?换句话说，如果你取人类黑色素瘤，真正的临床组织，你是否看到同样的基因，这个SETDB1基因你现在发现的与人类问题有关的基因也发生了突变?

莱纳德-没错。因此，30%的人类黑色素瘤会有SETDB1的扩增我们在这篇论文中继续表明，实际上，70%的黑色素瘤会过度表达SETDB1。所以黑色素瘤的核心就是过度表达这种特殊的基因。所以我认为随着时间的推移，我们将能够看到这个基因也参与到其他癌症中，这个区域在人类的其他肿瘤中也会被放大，比如肺癌，还有乳腺癌。

克里斯-我们马上会讲到SETDB1的作用，但首先，如果70%的人有它，那30%的人没有呢?那他们怎么了?

伦纳德:作为一名肿瘤学家，我的思考方式是，如果我看到一个病人，我通常会把他们的肿瘤描述为，低分化或高分化。这意味着我可以根据肿瘤在显微镜下的样子对它们进行分类。我们认为黑色素瘤不是一种单一的疾病，但实际上黑色素瘤有不同的病因。因此，有不同的驱动基因，这取决于黑色素瘤在你身体上出现的位置以及接触致癌物或光线的类型，阳光通常被认为是黑色素瘤的诱因。所以，有了这些不同的选择，肿瘤可能是异质的，所以，我们要说的是70%的过度表达SETDB1，这必须是一个类别，然后其他30%有不同的分类，可能代表不同的阶段或这些黑色素瘤的不同位置。

Chris -那么你认为SETDB1在做什么?

莱纳德:在过去的5年里，有一个新领域蓬勃发展，叫做表观遗传学。表观遗传学研究的是不以典型遗传方式遗传的东西。我们已经习惯了突变，比如遗传，但在这个特殊的例子中，DNA实际上是缠绕在一个线轴上这个线轴是一组叫做组蛋白的蛋白质。当DNA缠绕得太紧时，基因就会关闭。当DNA松散地缠绕时，基因就开启了。这个基因SETDB1似乎把DNA缠得太紧了，它关闭了黑色素瘤中具有特征的特定类型的基因。例如，我们发现的一类基因是一组被称为hox基因的基因，它调节着胚胎发育的正常计划。但我们认为，在某种程度上，这种基因表达的改变导致了细胞命运的改变，从而使肿瘤更具侵袭性。

克里斯:这是否也给了你对抗黑色素瘤的新策略?对于那些被诊断为晚期黑色素瘤的人来说，目前的生存前景非常黯淡，我们是否能够利用这一发现来做些什么呢?

SETDB1是一种酶它能使组蛋白甲基化并调节DNA是否紧密缠绕。所以，因为它是一种酶，所以有可能制造这种酶的抑制剂，所以，我们现在正在与制药公司讨论抑制这种特殊的酶，我们认为这对病人来说是一种很好的治疗方法，70%的过度表达这种基因的病人患有黑色素瘤。

戴安娜-哈佛科学家伦纳德·宗和克里斯·史密斯谈话。本周，他在《自然》杂志上发表了他和我讨论的研究成果。