临床遗传学的新工具

自从大约40年前DNA测序技术出现以来，科学家们一直在研究DNA的变化是如何给人带来变化的。随着容量的增长和成本的下降，随着百美元基因组的出现，临床遗传学家正在尝试使用基因组数据来诊断患有遗传性疾病的患者。为了简化这项复杂的任务，总部位于剑桥的Congenica公司开发了一种名为Sapientia的在线工具，该工具可以指导临床医生将患者的遗传变异与影响他们的疾病联系起来。为了了解它能为患者及其家属做些什么，凯特·阿尼(Kat Arney)采访了前遗传学家、现为Congenica首席运营官的尼克·兰奇(Nick Lench)。

尼克:所以实验室现在面临的问题是，随着全外显子组测序的出现，全基因组测序因为产生了大量的数据。实际上在一个实验室里很难做到这一点。你希望能够扩大分析并使用复杂的生物信息学。所以，我们开发了一个软件来解决这个问题。它使临床科学家能够对病人做出快速诊断。

凯特-所以你是说，“我有个病人来找我。我有他们的DNA序列。他们到底怎么了?他们的DNA中是什么让他们生病的?”

尼克:没错。所以你必须观察病人体内所有不同的DNA序列变异与参考序列，参考基因组，对比，观察所有这些不同的变异。例如，如果你比较两个完整的基因组，两个人之间可能有多达400万个序列变异。你究竟是如何将这400万个基因筛选到少数几个潜在的致病变异的呢?

凯特:我们在这里讨论的是哪种疾病和失调?

尼克:这些就是我们所说的罕见遗传性疾病。其中大多数将在儿童身上表现出来——在所有罕见病中，大约80%将发生在儿童身上。例如，当一个孩子没有达到他们的发展里程碑时，他们可能会有发育迟缓的特征。遗传性心脏疾病，可能是心脏的结构性问题。可能还有遗传性肾脏疾病的问题。所以实际上，整个谱系，任何你能想到的器官系统，都会有遗传缺陷和一系列由遗传疾病引起的影响这些器官的条件。

所以有了你的软件，临床医生就可以说，“好吧，我认为这个病人有这种特殊的基因变化导致了他们的问题。”然后他们用这些信息做什么?它能治愈他们吗?

尼克:在大多数情况下，最好的结果是诊断。我们开始看到越来越多的治疗遗传性罕见疾病的新疗法。我们在诊断这些罕见疾病患者方面积累的信息越多，我们对生物学的了解就越多。现在有很多病人权益组织他们真的想寻找新的治疗方法。例如，你可以考虑重新利用现有药物的方法。有很多很好的例子。在美国，囊性纤维化基金会与一家制药公司密切合作，开发一种治疗囊性纤维化的新疗法。所以这可能是为一种罕见疾病开发新疗法的一个很好的成功案例。

Kat:那些没有治疗方法的病例呢?诊断结果对这些家庭有什么好处?

尼克:所以我认为对所有家庭来说，做出诊断是非常重要的。如果你和一些家庭交谈他们想知道为什么他们的孩子有某种特殊的疾病。因此，如果这是由于遗传疾病，他们就可以利用这些信息来帮助他们为孩子规划生活，无论是接受医疗支持，社会支持，还是教育支持。它也提供了生育选择，所以如果母亲想要再怀孕，那么就有潜在的选择来确保怀孕成功，有效。

凯特:所以这种软件，你可以得到信息，你可以得到诊断，它只对儿童有用，对成年人有用吗?这可以用于什么样的患者群体?

尼克:它可以用于任何病人群体。真正令人兴奋的是它在新生儿重症监护领域的新应用。这就是我们看到的出生后几个小时内非常非常糟糕的婴儿。如果你能够做我们所说的快速全基因组测序，你就有机会在很短的时间内做出诊断，可能在三到四天内。然后在某些情况下，如果你能够进行早期干预绝对会对这些婴儿的结果产生巨大的影响。所以这可能是像维生素补充剂一样简单的东西，这绝对可以确保他们的大脑以正常的方式发育，他们拥有所有的认知功能，然而如果你错过了这一点，可能在6个月，9个月大的时候，这可能对孩子造成不可逆转的损害。所以这真的非常非常重要。其他应用可能是你可以决定是否要给孩子进行心脏移植或骨髓移植，所以早期诊断是至关重要的。我们将看到越来越多的全基因组测序应用，我认为这将真正造福患者。

凯特-假设你的节目发现了一个基因变化，然后说:“好吧，就是这个导致了这种疾病。”你怎么能肯定?医生会怎么处理这些信息呢?他们会说:“是的!”电脑说:“叮!我们走吧!”

尼克-关键是要建立证据体系。所以我认为这有点像在被证明有罪之前是无辜的。所以你把你的DNA序列变异，你建立的情况下，是否真的是因果变异，导致了特定的表现型的病人。所以大多数时候，你都在寻找其他报道的例子。以前报告过这样的病人吗?他们在同一基因上有突变吗?他们在同一基因上有完全相同的突变吗?所以，你需要寻找其他的例子来支持它。最终，你想要做的就是我们所说的功能验证，这样你就可以从生物学上证明那个特定基因的改变有因果关系。但在现实中，如果在诊断的临床环境中，这是不可能的。 It’s beyond the capability of the system and it’s expensive. So really, you're trying to build the evidence base and then you're effectively making a subjective decision and saying, “I think this particular DNA sequence variant causes the disorder in this patient.”

Kat - Nick Lench是Congenica公司的首席运营官。