从皮肤细胞到脑细胞

帕金森氏症是一种非常普遍的疾病，现在最著名的是迈克尔·j·福克斯。已知它有生物学上的原因，即多巴胺神经细胞的死亡。我们可以通过给病人左旋多巴来代替一些缺乏的化学信使多巴胺来缓解一些症状。但总的来说，这只能在短时间内帮助掩盖症状。研究人员希望通过提出聪明的新技术来改善现有的治疗方法，从而更好地了解这种疾病。我访问了牛津以了解更多....

我叫理查德·韦德·马丁斯。我是牛津大学的讲师，也是最近成立的牛津帕金森病中心的负责人。

关于帕金森氏症，我们真正不了解的关键是，在你大脑中存在的数十亿个神经元中，为什么是那些产生多巴胺的神经元死亡了?这是该疾病的主要未解问题之一，也是我们实验室关注的问题之一。

我们现在第一次能够在实验室里从病人和对照组中制造神经元。我们怎么做呢?你不可能在某人的头上钻个洞，然后取出一些神经元在培养皿中生长。人们想要控制自己的神经元。它们太珍贵了。所以，我们能做的就是使用干细胞的新技术。

所以，我们在中心所能做的就是从一个人身上取一个皮肤活检，无论是帕金森氏症患者还是对照组，用打孔机取皮肤活检这个打孔机的大小和你在一张A4纸上打孔的大小差不多。所以你拿着皮肤打孔，把它带回实验室，把它切成小块，这些小块的皮肤落在盘子的底部，你在上面放上一种生长培养基，一种含有细胞生长所需的所有物质的液体。一种称为成纤维细胞的细胞将开始从皮肤培养物中生长出来。所以大约2到3周后，细胞从你的皮肤样本中生长出来现在你有一个来自病人或对照组的生长细胞的培养物。

接下来你要做的是，如果你愿意，你可以使用各种基因技巧。你可以给这些成纤维细胞添加一些不同的细胞重编程因子，我们称之为细胞重编程因子，如果你愿意的话，它们可以让成纤维细胞的时间倒流。你可以从基因上说服成纤维细胞它们不再是皮肤细胞，而是干细胞。这些细胞将在你的培养皿中以干细胞的形式生长。它们被称为诱导多能干细胞。它们是诱导的，因为你把它们变成了干细胞，它们是多能的。它们会继续变成你喜欢的任何细胞类型。

所以，一旦你从病人身上获得了干细胞，你就可以把它们变成你想要研究的细胞类型。所以，如果我们对心血管疾病感兴趣，我们会把它们变成心脏细胞并进行研究。所以，我们在实验室里做的是，我们对多巴胺神经元感兴趣，它们是如何工作的，它们是如何死亡的，所以我们把这些干细胞变成多巴胺神经元。

汉娜:所以，这项将皮肤细胞转化为多巴胺神经细胞的令人兴奋的新技术提供了一种方法，通过这种方法可以研究帕金森患者的细胞与其他人的细胞有何不同，以及为什么他们一开始就更容易死亡。我们的想法是，一旦你了解了这些细胞是如何在培养皿中死亡的，你就可以首先筛选可能帮助它们存活的新分子，并使我们第一次走上开发帕金森病治疗方法的道路，这种治疗方法可以阻止细胞死亡，而不仅仅是补充已经失去的多巴胺。理查德解释了他们是如何在实验室使用这项技术来做到这一点的。

所以，个体甚至病人体内的多巴胺神经元会愉快地工作30、40或50年，然后开始死亡。我的博士生和博士后不想在实验室里培养这些神经元50年，所以我们必须尝试了解更早时候可能发生的变化。

所以，当病人体内的多巴胺神经元死亡时，它们会积累聚集体，如果你喜欢的话，它们会积累一些“粘乎乎的”蛋白质，称为路易小体，这些路易小体随着神经元的死亡而形成。我们没有研究那个时间尺度，所以我们必须更好地了解这些神经元最早可能发生的变化是什么，这样才能给我们第一个线索，让我们知道它们是如何开始不同的功能的。我们开始了解和研究神经元生物学的各个方面，这些方面在病人和对照组之间可能是不同的。

所以我们可以研究很多东西。我们可以研究它们如何制造多巴胺，如何释放多巴胺。我们可以研究对神经元重要的细胞生物学的其他方面。例如，神经元不会分裂。神经元必须非常严格地调节细胞内的物质，并将其回收再利用。因此，我们开始研究帕金森氏症患者的神经元中可能出现的差异，这意味着他们不能像健康的神经元那样回收和再利用他们的细胞成分。

另一个区别可能是神经元制造、产生和供应能量的方式。细胞中有一种成分叫做线粒体。那是能源工厂。它产生能量，很长一段时间以来，人们一直怀疑帕金森氏症患者的线粒体可能没有那么好，所以我们开始研究患者神经元生物学的各个方面，在对照细胞系中，以更好地理解这些神经元死亡的原因。只有当你知道他们是怎么死的，你才能想到如何保护他们。

汉娜:那么这些已经转化为神经细胞的皮肤细胞，是否可以用来帮助识别几十年后患帕金森氏症的高风险人群?

理查德:这是个好主意。所以，这些干细胞和你制造的神经元令人兴奋的地方在于，它们对你制造它们的病人来说是独一无二的。所以，是的，我们可以尝试将这些神经元分泌的蛋白质联系起来，以及从病人神经元分泌的蛋白质与对照神经元分泌的蛋白质有何不同。