说到治疗疾病，我们通常会想到生活方式的改变、药物和手术。通常不被考虑的是便便。但是本周，NICE指南——推荐NHS使用的治疗方法——更新了，因此由艰难梭菌超级细菌引起的反复肠道感染的人有资格接受健康粪便移植，这一过程被称为粪便微生物群移植(FMT)——有时被称为“转位”——以帮助他们康复。这个过程改变了肠道内细菌的平衡，帮助控制坏细菌，阻止疾病的发生。那么，微生物是新的药物吗?我们探索我们对肠道微生物的了解程度如果改变也可以治疗其他疾病…
在这一集里
什么是肠道微生物群?
Ben Mullish，伦敦帝国学院
Julia Ravey正在通过与伦敦帝国理工学院的Ben Mullish的交谈来了解我们对肠道微生物及其在疾病中的作用的了解，同时也希望对她自己的居民有更多的了解……
朱莉娅:所以我收到了一个健康工具箱，以便更好地了解我自己的身体。这里，这是我必须做的血液测试来观察我的身体处理脂肪的方式。这里有一个血糖监测器，我要戴上它来更好地了解我的身体是如何处理血糖的。然后，有一个阻力片，一个小管子，和一个棉签来收集一些粪便样本，嗯，是的，我们要去那里，因为我们的粪便可以向我们揭示一些关于生活在我们肠道中的微生物。最近有一系列研究表明，生活在我们体内的细菌与我们的健康和疾病有关。所以我真的很想知道我的肠道里有什么细菌，这些细菌能告诉我什么关于我的健康的信息。然后，作为一个更广泛的问题，生活在我们体内的细菌会对我们的整体健康产生多大的影响?为了更多地了解所谓的“肠道微生物组”，我联系了伦敦帝国理工学院的本·穆利什，他给了我一些内部知识。
本:我们的大肠和结肠里可能就有大约100万亿个细菌。总的来说，我们认为实际上细菌的数量比我们多，大概每一个人体细胞中就有1.3个细菌。换句话说，你可能会说，我们中只有35%的人是真正的人类，其余的人实际上是微生物。
朱莉娅:所以我们实际上是微生物的携带者?
本-没错。这是正确的。这是一种双向关系一方面，我们为他们提供了一个美好的家。我们保持暖气，为这些虫子提供舒适的温度，但它们也为我们提供了很多功能。它们在消化食物或它们制造的化学物质方面所起的作用，我们现在比以往任何时候都更加认识到它们对我们健康的许多不同方面都有贡献。
朱莉娅:那么这些菌群是如何在个体体内形成的呢?它们最终会对肠道微生物群产生什么影响呢?
当一个婴儿出生或即将出生时，他体内的微生物群可能很少，但当婴儿来到这个世界上时，他会立即接触到大量不同的细菌。当婴儿通过产道出生并接触到我们周围的微生物时，立即或在很短的时间内，婴儿开始建立自己的微生物群。我们认为，在生命的早期，在我们真正发育出完全繁荣、最终稳定的微生物群之前，微生物群经历了大量的变化。但实际上，正如你所说，我们也知道我们在生活中接触到的许多不同方面可能会影响我们的微生物群并使其发生变化。一个特别明显的例子就是抗生素。我们认为年龄很重要，它会随着人的一生而变化。你的饮食非常重要，因为我们知道纤维和其他益生元元素，这些都是我们细菌的营养来源，或者可以影响我们肠道微生物群的方式，并可能产生下游影响。无论孩子是正常分娩还是剖腹产，无论孩子是母乳喂养还是奶瓶喂养。所以在整个生命过程中，我们都接触到不同的因素，这些因素对微生物群是什么以及微生物群的功能有非常显著的影响。
朱莉娅:一个人体内的微生物数量与另一个人有什么不同?
本:每个人看起来都不一样，就像，你知道，我们在某种程度上都是可识别的，因为我们都有看起来一样的脸，手臂，身体，但我们都有其他人没有的非常独特的特征。所以我们的微生物群也有点像这样。在广泛的模式方面有一些重叠，但每个人都有一个非常独特的指纹，每个人都有自己独特的模式。然而，当你真正开始观察微生物群的作用时，事情就变得有点复杂了。因此，尽管我们可能会观察组成，每个人看起来都非常非常独特，但我们可以看到，在健康人群中，微生物组似乎保留了一些关键的功能。
朱莉娅:一般来说，胃和肠道是人体最重要的入口之一，所以我想它在保护我们免受有害病原体、病毒等侵害方面非常重要。微生物群是如何影响我们的免疫反应的?
在过去的几年里，这是一个巨大的研究领域，研究我们的微生物群是如何调整和影响我们一生的免疫反应的。我们目前所做的很多工作都是针对有血液病的人尤其是那些有血癌的人，比如白血病和那些身体不适需要干细胞移植治疗的人。在过去的几年里，我们发现，你可以非常准确地预测一个人对干细胞移植的反应，或者他们是否会有并发症，或者是否需要进一步的治疗，实际上是基于他们进行干细胞移植之前的肠道微生物群，特别是我们所说的微生物群多样性。换句话说，不同程度的细菌和其他微生物混合在他们的肠道。
朱莉娅:肠道也有“第二大脑”的美誉。你认为它为什么会有这样的名声?
本，我想我们很多人很久以前就已经认识到，我们的肠道如何工作，我们的大脑和神经系统如何工作是密切相关的。我们所有人都有过这种感觉，比如，在考试之前，当你感到胃里翻来倒去的时候，很多人关注的其实是神经从我们的大脑或脊髓直接进入我们的肠道。但我们已经开始认识到，实际上我们的肠道和大脑之间的部分交流也与我们的肠道微生物群有关。例如，如果你观察那些不能很好地完成某些神经系统任务的年老老鼠的肠道微生物，然后用年轻老鼠的肠道微生物代替它们的肠道微生物，你实际上可以开始看到它们大脑结构和功能的变化。再一次，从临床角度来说，我做的很多工作都是和晚期肝病患者一起工作。我们已经认识到一种叫做肝性脑病的晚期肝病的并发症，这是一种非常可怕的混乱状态。很长一段时间以来，我们已经认识到，治疗这种疾病的药物是影响肠道微生物群的药物。所以我们给人们服用乳果糖，这是一种含糖药物，我们不能很好地吸收，但会影响肠道微生物群。我们也给他们服用利福昔明，这是一种抗生素，我们不会从肠道吸收，所以它会留在肠道里，直接在那里起作用。它们是有效的药物，不是完美的治疗方法，但它们是有效的药物。
朱莉娅:是不是微生物之间实际上是在相互交流，释放不同的信息和化学物质，让它们进行交流，然后刺激肠道周围的神经，然后大脑从中接收信号?
本:完全正确。所以我想关键的问题是如果我们认为肠道微生物群在我们的神经系统中与我们的大脑对话，那么是什么样的信使在做这件事呢?我们认为其中一些关键的方面是我们所说的代谢物，这些化学物质要么是由细菌本身产生的，要么是由我们产生的，但我们肠道或其他地方的细菌实际上可以影响改变它们的成分。我们所知道的是这些代谢物，这些化学物质可以从我们的肠道转移到我们的血液中。在某些情况下，一直到我们的大脑并直接影响我们大脑的功能?
NICE建议进行粪便菌群移植
Ellie Percival和Nibil Quarashi，伯明翰大学
正常情况下，维持我们健康的肠道中微生物的数量处于平衡状态。没有一种微生物占主导地位，它们都在肠道环境中争夺空间和营养。但并不是所有这些“吃白食”的微生物都把我们的最大利益放在首位，如果发生什么事情打乱了计划——比如我们暴露在大剂量的抗生素中——但是当坏细菌比好细菌更有优势时，它们就会引发一个难以打破的恶性循环。艾莉·帕西瓦尔就是这样的人。艰难梭菌是一种由细菌引起的感染，这种细菌劫持了肠道，使我们赖以保持健康的正常微生物过度生长。当细菌密度增加时，它们会分泌一种毒素，伤害肠道内壁，导致持续的腹泻和肠道损伤。它通常用抗生素治疗——基本上是杀死有害细菌，让常驻菌群重生。但对于20-30%的患者来说，一旦治疗结束，感染就会反复发生，有时甚至会以患者的生命为代价。值得庆幸的是，对于这些人来说，有一种治愈率高达90%的治疗方法:粪便微生物群移植(FMT)。伯明翰大学医院微生物组治疗中心的临床负责人Nibil Quarashi向Julia Ravey解释了什么是FMT……
艾莉——我得说我的生活质量糟透了。我想在六个月的时间里，我住了三次医院，总共住了两个半月。然后整个艰难梭菌都是由鼻窦感染引起的抗生素引起的。所以每次用抗生素治疗艰难梭菌，这是他们给病人的标准治疗方法，我只是因为害怕它回来而感到完全瘫痪。它不停地上厕所，一天大约20次。所以它会完全吸干你的血液，艰难梭菌的另一个症状是你的整个结肠都发炎了。所以炎症带来的疼痛是非常痛苦的。所以这真的很难处理，因为我想我可能会有大约八周的时间没有症状，然后很明显它会再次出现。
Nibil -它是什么，从严格筛选的捐赠者那里获得的非常健康的粪便，在实验室进行处理，然后通过NGI途径给予，基本上就是你把一根管子穿过鼻子，进入胃，然后直接注入病人的胃或小肠，或者它可以作为灌肠或结肠镜检查给予。
朱莉娅:那健康的粪便到底在做什么呢?
Nibil -这可能是一个价值百万美元的问题，因为如果你知道答案是什么，那么如果你不再使用FMT，你就会使用粪便中的那些成分，它们会产生与FMT相同的效果。所以你要做的就是把肠道微生物群的变化和疾病联系起来。你试图通过非常粗糙的方式改变肠道微生物群，通过给他们一个健康筛选个体的经过处理的粪便，来潜在地扭转这一趋势，目的是如果你改变了微生物群，也许导致疾病的过程也会改变。因此你可以用这种方法来治疗这种疾病。
朱莉娅:有没有其他情况证明FMT对患者有潜在的益处?
Nibil:有80或90种情况FMT已经在临床试验中进行了探索，但令人惊讶的是，实际上并不那么令人惊讶，没有一种情况像艰难梭菌那样有希望，艰难梭菌是一种非常不同的疾病。在这种情况下，你会得到一种场效应，微生物群看起来非常不同，胆汁酸周围可能存在一些机制，它们与艰难梭菌有异常的联系。最有力的竞争者是溃疡性结肠炎。这是结肠的一种情况，大肠，由于免疫介导的情况而发炎。近10项临床试验表明，口蹄疫在治疗这种疾病方面似乎相当有效。治愈或缓解的治愈率只有30%到40%而且治愈率不能持续。所以随着时间的推移，溃疡性结肠炎患者体内的微生物群又回到了不正常的基线疾病也会复发。所以这不是一种治疗方法。
朱莉娅:很多人都有肠易激综合症。FMT有可能用于肠易激综合征吗?
Nibil - IBS是FMT爆发的另一种情况。目前已经进行了至少四次临床试验。肠易激综合症的问题，是一种非常复杂的疾病。所以每个人的肠易激综合症都是不同的。有些患者会出现非常轻微的肠易激综合症，伴有轻微的腹胀，而另一些患者则会出现虚弱的腹泻和腹痛。由于这种异质性条件，这些试验把所有人都归入同一组。即使它们本身可能是不同的综合症。FMT似乎在其中一些试验中有效，但在其他试验中无效。FMT可能在肠易激综合征中发挥作用，但同样，在这种异质性很大的情况下，可能只有一小部分患者或一小部分患者。
朱莉娅:你认为FMT的未来是什么?你认为我们会在二三十年后继续使用这项技术吗，或者你认为研究能让我们找到健康粪便中的成分吗?我们可以把它给患有艰难梭菌的病人，或者其他患有不同疾病的病人我们可以在粪便中找到一些点，这些点正在起作用，让事情变得更好?
Nibil - FMT的问题在于它是一种非常粗糙的治疗方法。每个大便都不一样。我们从捐赠者那里得到的每一个粪便都是不同的。没有办法使FMT标准化。所以我们给病人的每一种治疗都是不同的。不像实验室里的药片，你知道确切的化学配方，你知道确切的浓度，你知道你可以控制它。另一个原因是没有办法扩大规模。我们在伯明翰微生物组治疗中心的供体通过率只有5%如果你想治疗慢性疾病，你有成千上万的病人患有这种疾病，你需要能够扩大你的捐助者。你不能这样做，因为供体是有限的，这就是为什么我认为FMT的未来是在治疗艰难梭菌之外。我们正在使用FMT来了解我们对疾病的治疗机制，从而导致有利的变化，有利的结果。 So if you are able to understand by introducing X, Y, and Z bacteria or metabolites in that individual with that disease, you're able to change that disease. Maybe the solution is we isolate those bacteria in a lab and grow them up. We can control the concentration, we can control exactly what strains there are. And then we do a clinical trial with those bacteria, or metabolites, to see whether they give you the same effect that FMT does. COVID made all the FMT lab shut down because we know we could detect COVID in the stool and you need to know the pandemic to stop manufacturing again. And for that reason, I don't think the future of FMT for treating chronic diseases is there. I think for C. diff it does have a role, but for other diseases the field is moving towards what we call next generation microbiome therapies.
Julia - Ellie今年早些时候因为感染了艰难梭菌而接受了粪便移植手术，这就是对她的影响……
埃莉:移植手术彻底改变了我的生活，我想，移植后大约八个月，我没有任何迹象表明艰难梭菌又回来了。这完全让我的生活重获新生，不再担心它会回来，现在我可以真正享受生活了。所以，是的，这很好。大约三天后，我注意到症状发生了巨大变化。我想在做移植手术之前，我每天要上20次厕所。移植后的第三天，我想我可能去了三次。所以，这是一个巨大的差异。在FMT之前，当我只接受标准抗生素治疗时，我认为我从未见过如此巨大的变化。我的意思是，显然有了COVID和其他事情，假期以前被推迟了，但我实际上已经设法离开了，不用害怕旅行，也不用担心处理和控制所有的症状。是的。 It's just, it's not a constant fear. It's nice to live as normal a life as possible, which is great. I'd say FMT is just completely life changing and I'd a hundred percent recommend to anyone with recurrent C. diff.
疾病有微生物指纹吗?
安德鲁·佩奇，四方研究所
尽管粪便移植可以挽救艰难梭菌感染患者的生命，但其在其他情况下的应用起步较慢。缺乏健康的献血者是原因之一。正如Nibil Quarashi所提到的，只有5%的志愿者能够成为粪便捐赠者，网上的申请表强调了其中的原因……要被视为“健康”，个人必须没有肠道问题、过敏史、最近的哮喘史，甚至没有抑郁症和焦虑症的治疗史。之所以要制定如此严格的标准，是因为我们仍然不清楚微生物群是如何导致所有这些其他疾病的。研究已经开始调查肠道微生物组是否存在一系列不同疾病的“指纹”——从肠易激综合征到焦虑症，甚至帕金森病——以确定肠道是否可以作为下一代微生物组治疗的新途径。专攻肠道健康、微生物学和食品的Quadram研究所信息学主任安德鲁·佩奇(Andrew Page)向朱莉娅·拉维(Julia Ravey)讲述了我们如何找到这些指纹，以及为什么我们仍然需要谨慎……
Andrew -人们所做的是做病例对照研究，他们观察患有某种疾病的人，然后观察正常的人，可能是生活在同一地区，同一家庭的人，他们试图寻找差异。所以你从它们的粪便中提取所有的DNA，然后试着找出其中一种和另一种的物种。只有当你大规模地这样做时，你才能开始看到信号。但这是一个非常新的领域，在过去的几年里发生了很多变化。我认为这可能会让我们在接下来的20年里有事可做，因为我们内心有太多我们不知道的东西。如果你从街上随便找一个普通人，他们身上可能会有我们在实验室里从未见过的新物种，或者是我们在实验室里培养并深入研究过的新物种。
朱莉娅:听起来，在研究某些微生物是否可能与不同的疾病有关方面，现在还处于早期阶段，但到目前为止，哪些疾病显示出了这些潜在的关系?
所以人们说，好吧，也许帕金森氏症和微生物群有关。这已经在多个研究中得到了重复，所以也许有什么道理。但我们并不完全了解是什么导致了这种情况。这只是一个信号，表明帕金森氏症患者有一种不同类型的微生物群，或者它是真实存在的，是一个真实的信号。所以当他们去做研究的时候，他们一致地发现在帕金森患者的肠道中有更多的乳酸菌和双歧杆菌。但需要注意的是乳酸菌在酸奶中很常见。我现在可以告诉你，你在超市买的酸奶并不能治愈你所有的疾病，但双歧杆菌很有趣因为他们在其他研究中发现它有有益的影响。所以当他们给早产儿注射这种药物时，他们发现实际上脓毒症和其他类似疾病的发病率仅仅通过引入这些细菌就下降了。
朱莉娅:所以，如果我们研究许多不同的疾病，并试图找到微生物组的特征，你怎么知道微生物的变化是疾病本身的结果，还是引起疾病的原因呢?单从DNA就能看出这一点吗?
Andrew -不仅仅是DNA，这是你需要大量统计数据和大量其他实验工作的地方。所以如果你只看DNA，人们做的最常见的实验是看16S这是一个很短的区域，是保守的细菌。他们会做一个非常高的水平，他们会说，'哦，这个属在那里。就在这些数字里。对不同的人来说，这是不同的比例。这给了你一个高层次的概述，但这有点像站在多佛悬崖上用双筒望远镜学习法语。你知道，你只能说这么多。基因组测序可以让你更深入地研究，但真正的关键是你可以在哪里找到一个虫子，你可以弄清楚如何培养它，然后你就可以在那个虫子身上做实验。但事情会变得更加复杂，因为在我们的肠道内，可能有数百个物种和谐地生活在一起，每个物种都为彼此提供不同的东西。你不只是在看一个bug，你可能是在看10个bug的组合。 And that's quite a difficult challenge. A lot of science is focused just on pathogens and things that make us sick, but it hasn't focused on all the other commensals, things that don't make us sick. And those have just been kind of ignored because there is no funding for research in those, yet those are the things that keep us healthy or keep pathogens at bay. And they make up the vast bulk of all the bacteria that are right there inside us. But we don't really know what they do.
Julia -那么对于DNA测序，你认为现在，我们是否还处于这样的阶段，我们只是试图识别候选者，然后将这些候选者带入实验室，并试图了解它们的作用，然后才开始研究导致这种疾病的原因?我们就这么处理和治疗吗?
安德鲁-是的。我的意思是，市场上有很多蛇油推销员，他们热衷于这个，就像他们热衷于其他事情一样。他们说，‘哦，你知道，微生物群是最新、最伟大的东西。给我很多钱，买我的鸡尾酒，然后我就能治愈一切。”你知道，我听过很多疯狂的事。不幸的是，很多都只是炒作，然后人们就转向别的东西了。我们所知道的是，实际上，在某些情况下，如果你加入一种细菌，它可以改善药物在系统中的吸收，或者它可以改善其他方面。所以肯定有积极的好处。所以我认为我们实际上必须弄清楚什么是真正受到影响的，什么是没有影响的。我们可以走很多错误的路线。 So people have, say, found a microbiome in the placenta, but then other people have found that that's just contamination. But we absolutely do know that there is so much inside us that we don't know. And as we unpick it, and as we deconvolute all these complexities and how they work and what they produce, we'll find a lot more interesting stuff. And the goal is, in the future, that you can just take a pill with some bacteria in it, and then that'll maybe cure an illness or it'll make a drug more effective. It could lead to a whole new area of treatments for people to make you healthier and live longer, you know, in a much more healthier way.
我们能用细菌来对抗疾病吗?
Amir Zarrinpar，加州大学圣地亚哥分校
尽管人们仍在努力确定微生物对某些疾病的更具体的影响，但我们有办法1)能够测试这些细菌和它们产生的产物是否真的与致病或促成疾病有关;(2)如果事实证明是这样，我们就有了一种方法，可以有效地以有针对性的方式向肠道提供治疗。加州大学圣地亚哥分校的胃肠病学家Amir Zarrinpar认为，他已经找到了一种方法，利用一种改良的普通肠道细菌大肠杆菌来实现这一目标。我们通常认为大肠杆菌是病原体，但已经发现了数百种菌株，其中许多是朋友而不是敌人。Amir解释了为什么目前针对肠道微生物群的一些方法具有挑战性……
阿米尔-微生物群随着一天中的时间和季节不断波动。很难想象一种治疗方法会对所有这些不同的情况都有效。我们还注意到，每个人的微生物群似乎都非常适合这个人。这让我们想到，人们用微生物群治疗疾病的很多方法都使用了从未在宿主体内生活过的益生菌或细菌。我们要求这些细菌现在进入一个它们能够大量生存的环境。
朱莉娅:是的。那你找到避开这一切的办法了吗?
阿米尔-是的。所以我们的方法是不使用从未在宿主体内生活过的细菌，而是在这种情况下，我们去了一只老鼠，并识别了一种已经是老鼠微生物群一部分的细菌。然后我们对细菌进行改造，使其表达一种对老鼠有潜在治疗或有益的基因，最终影响老鼠的生理机能，甚至减轻老鼠的疾病。也许最值得注意的是这些细菌在这些老鼠的余生中都留在了它们体内并且在最初的治疗后的几个月里都能影响这种变化。
朱莉娅:细菌中新基因的表达是如何影响动物的健康的?
阿米尔:我们之前做了很多研究，研究微生物群与肥胖和糖尿病之间的关系。我们已经列出了一份细菌基因的清单，我们希望我们能一直敲进去看看它是否与动物的体重和血糖相关，或者它是否真的在影响这些事情方面发挥作用?我们敲入的第一个基因是一种叫做胆汁盐水解酶的基因，它是一种改变肠道内胆汁酸的基因。我们发现，当这些细菌过度表达这种基因并实际修饰胆汁酸时，它们会导致血糖降低。这似乎表明这些老鼠的胰岛素敏感性得到了改善。这只是在正常饮食的正常老鼠身上。所以我们决定在二型糖尿病小鼠模型中进行测试。一只老鼠吃得太多，导致肥胖和糖尿病。在这些老鼠身上，我们发现在老鼠接受这种治疗性细菌几个月后，它们的血糖水平大幅下降。
朱莉娅:你认为这种细菌工具也可以用于其他疾病吗?比如说，在帕金森氏症中肠道中的某些细菌种类和患者之间存在潜在的关系，我们可以用这个工具来测试是否存在因果关系?
阿米尔:当然。当我们想到这个工具的时候，我们想到的是，就像我说的，一个工具，这样对肠道微生物群感兴趣的人可以真正地敲入功能，并确定他们在这些多组学研究中观察到的东西是否会以他们认为的方式影响宿主。但我认为这种细菌还有另一个潜在的科幻版本，那就是我们的许多药物都是由大肠杆菌在实验室和大桶里生产的。的一件事,我们可以与这些细菌是工程师来检测是否有炎症在肠道,从而表达一种抗炎时炎症,或者如果他们能感觉到不同的东西,在我们的身体内,然后他们可以表达治疗并创建一个世界里,我们不再需要服用药物,因为许多这些药物是由细菌在我们的肠道。
朱莉娅:你认为我们可以让这些细菌针对不同的疾病吗?所以如果你发现肠易激综合症中的一种微生物之间的关系然后你就可以表达这种微生物的基因成分来帮助没有肠易激综合症的人，然后你可以把它表达在大肠杆菌中然后把它给肠易激综合症患者。
阿米尔:没错。现在有一个很大的问题是这看起来像什么，它是否一定是来自那个人的细菌被传染给了同一个人，或者我们是否从一个人身上发现了一种细菌然后可以传染给其他患有肠易激综合症的人。但这正是我们所想的。举个例子，对于肠易激综合症，有很多人进行了杰出的研究他们研究了肠道微生物群的作用，但在这些合成生物学实验之前，包括我们的实验，通常只有一种方法可以有效地改变一个人的肠道微生物群。这是粪便移植的结果，对于患有肠易激综合征的慢性疾病患者来说，这可能不会持续很长时间。所以这里的问题是像工程和个人的原生细菌这样的东西是否能够在更长的时间范围内影响慢性疾病，从根本上治愈疾病。这就是我们正在努力实现的希望。
- 以前的为什么星系中心会有黑洞?
- 下一个膳食补充剂是骗局吗?
评论
添加注释