寻找基因诊断

Frankie Macrae是剑桥大学阿登布鲁克医院遗传学部的一名实习临床科学家。在这里，她记录了她与克莱尔·赖特(Claire Wright)会面的经历，这位母亲的孩子患有一种遗传性疾病……

我开始一天的工作和其他办公室工作的人没什么两样——一杯浓咖啡，浏览一下我的电子邮件，看看蛋糕桌是否有我喜欢的东西。在那之后，我开始了一天的工作:一个充满数字和字母的电子表格，每一行代表一个人的基因组可能导致疾病的变化。

这就是“下一代测序”。我有时会想，这不是大海捞针，而是大海捞针。如果你随机比较两个不相关的人的DNA，你会发现他们之间有300万到400万个基因差异。这些差异或变体中的一些不会对该人的健康产生影响，被称为“多态性”。其他的可能会引起疾病，被称为“致病性变异”或突变，尽管我们试图避免使用“突变”这个词，因为人们把它与角、翅膀和毛发联系在一起，而这是不应该的。然而，区分突变和多态性是非常困难的。

我的工作是翻查这些变体的页面，附上(有时不带)病人的症状列表，看看是否有符合的。我的大部分工作都是由计算机程序完成的，这些程序过滤掉我们所知道的与患者病情无关的基因以及任何常见的多态性。所以，我们不是看每一个基因，而是看“基因面板”。这些基因组有导致特定疾病的记录。这听起来可能很简单，但其中一些面板可以包含100多个基因。办公室里其他训练有素的科学家可以更快地处理这些案件。对我来说，作为一名实习生，做一件事可能要花一天甚至更多的时间。

当我翻看变异的电子表格时，我的咖啡变冷了，我的蛋糕变得不新鲜了，有时我很难把目光放在更大的画面上——那些我与他们的DNA如此熟悉却从未见过面的病人。所以，我决定拜访一下克莱尔·赖特，她是百合基金会的家庭支持协调员，这是一个支持线粒体疾病患者和家庭的慈善机构;她也是雅各布的母亲，雅各布在2012年因线粒体疾病去世，年仅16个月。

线粒体疾病是一种影响线粒体工作的遗传疾病，线粒体是人体几乎每个细胞的关键组成部分。线粒体就像“电池”。它们提供细胞运作所需的能量。它们还携带着自己的DNA序列，这些DNA序列编码着保持线粒体正常工作的关键成分。如果这种DNA信息因突变而受损，线粒体就无法发挥作用，从而剥夺细胞的能量，引发一系列疾病。但线粒体疾病也可能由细胞核DNA的突变引起，这使得寻找患者问题的原因更加棘手。目前，英国有1000万人患有线粒体疾病，目前还没有治愈方法。

在一个寒冷的雨天，我和克莱尔在伊利见面，谈论我们各自对遗传疾病非常不同的经历(为了清晰起见，谈话的一些措辞被修改了)……

克莱尔-雅各布在8个月大之前都比较健康。他一只眼睛有白内障，还有轻微的听力损失，但医生认为没有什么更严重的问题。我问这两者是否有关联，对方告诉我这只是一个不幸的巧合。我觉得他不像其他婴儿，因为他达到自己的里程碑要慢一些。我被告知不用担心，他会在自己的时间到达那里，而我是第一次当妈妈，肯定会担心。但在我内心深处，我知道有些事情是不对的。

我最清晰的记忆之一是他第一次癫痫发作的时候。当时他正在看儿科医生，所以我们直接把他送到了急诊室。我一直告诉自己，这是一次，不会再发生了，但它确实发生了，在我们等待被发现的时候，它又发生了5、6次。我们在医院的头10天就这样开始了，那段时间很痛苦。他是我们的小男孩，我们很担心。很快，一切都变得一团糟，很明显，他患有癫痫症，很难控制，药物治疗无效。医生们当时认为可能有更严重的问题。

弗兰基他们从什么时候开始认为这可能是遗传的?

克莱尔-从他第一次癫痫发作开始当我们去看顾问的时候，他在看Jacob的病史，我解释了所有我担心的事情，里程碑，白内障和听力损失，这时他们开始认为这可能是遗传的。

弗兰基-那他们知道那是线粒体疾病吗?

克莱尔-不，直到后来他们给我们看了他大脑的核磁共振扫描，才提到这一点。他刚进医院的时候做过一次，六个月后又做了一次。那是另一个我记得很清楚的时刻，我去拿那些结果。我们去了通常的预约室，奇怪的是，我还能看到挂在墙上的那张照片，他给我们看了雅各布的大脑扫描图像，并排在一起。我不是医生，但我能很清楚地看到两者的区别;他的第一次扫描正常，但第二次扫描发现大面积病变，大脑部分缺失。那时，我们被告知雅各布患有利综合症，他很可能过不了自己的两岁生日。但没有基因诊断，这使得它更难处理。我们还没有基因诊断。

利氏综合征是一种严重的、有时会限制生命的线粒体疾病，它可能有许多不同的遗传原因。它可以由线粒体DNA的突变引起，但大约80%的病例是由细胞核DNA的突变引起的。当我们谈论临床诊断时，我们指的是基于症状的诊断——在这种情况下，就是利氏综合征。基因诊断是在该患者身上找到导致Leigh综合征的单一变异，这种变异可能是与该疾病相关的75个基因中的任何一个。

弗兰基——在进行基因诊断之前，你的期望是什么?你认为第一次测试会给你一个答案，还是你知道有一些不确定性?

克莱尔-我确实有生物学背景，我知道线粒体是什么，这是一个开始!所以我明白我们有可能什么都找不到，但我希望我们能找到。我确实认为存在一定程度的误解——有些人认为你们在实验室里就像上帝一样，什么都知道，不幸的是，这不是真的——我认为这就是有时会导致失望的原因。

弗兰基-我们在培训时被告知的一件事是，基因诊断对病人和他们的家人来说是最重要的，从你的经验来看，它有多重要?

克莱尔-我认为进行基因诊断可能会让他更容易接受雅各布患有线粒体疾病的事实，但这对他来说不会有什么不同。我想有些人认为基因诊断可能会改变结果，但如果没有治愈方法，就不会。你想知道的主要原因是你是否想要更多的孩子。我仍然认为它非常重要，因为它可能有助于未来几年的研究，但目前基因诊断不会改变你孩子身上发生的事情。

对我们来说，我们仍然有临床诊断，我们知道这是线粒体疾病，这意味着我们可以联系百合基金会。我们仍然在处理一些可怕的事情，但我们是一个理解它的社区的一部分-一些家庭甚至不明白。

如果一个家庭有已知的基因诊断，他们有很多生育选择。他们可以进行产前诊断，在那里我们测试羊水的突变，这可以在NHS提供。但不知道我们要找的是什么，我们无法进行这些测试。

克莱尔-所以没有产前诊断的选择，但我们仍然想要另一个孩子。我的意思是，雅各布从来没有给我一个拥抱，或者给我一个吻，或者说“妈妈”。我希望我的孩子有机会做这些事情，这对大多数父母来说都是真的。我们和大奥蒙德街的一位遗传顾问谈过，他告诉我们，可能有四分之一的机会再生一个受影响的孩子。所以我们决定值得一试，我们“孤注一掷”，2017年3月，我们有了一个健康的女儿夏洛特。

百合基金会是一个线粒体疾病慈善机构。他们通过举办年度聚会、帮助购买专业护理设备和资助短期休闲活动来支持家庭。他们还提高了人们对线粒体疾病的认识，并为研究新的测试和治疗方法筹集了资金。

弗兰基我所在部门的一些科学家正在研究一个令人兴奋的项目，名为“下一代儿童”，他们在重症监护室里对婴儿进行快速全基因组测序，时间最短为4周。这意味着父母可以更快地知道这种疾病是否可以治愈。你认为这样的事情会对你和你的家人产生怎样的影响?

克莱尔-我想那会有很大的不同。当我回首往事时，我觉得当时我们做了对我们和我们的孩子都正确的事情，但也许如果没有那么多的事情，更少的检查和程序，我可能会更享受和他在一起的时光。他做了两次眼科手术，最后他不需要了，也许我们可以更早地搬到临终关怀医院。我们可以有更多的时间来拥抱他，当你只有501天的时间和你的孩子在一起时，多几天的拥抱会很可爱。

弗兰基最后，你会给像我这样在实验室工作的人什么建议，从来没有见过病人，对我来说，病人通常只是一根管子或屏幕上的一个数字——我们如何把病人放在我们的脑海里?

克莱尔-我认为，如果可以的话，做一些像志愿者一样的事情，帮助受遗传疾病影响的儿童和家庭，将会产生巨大的影响。我认为像你这样的人有机会去某个地方做志愿者，或者和像我这样的人交谈，了解我们所经历的事情，这将是一件很棒的事情。这也是提高公众意识的好方法——这就是为什么像百合基金会这样的慈善机构如此重要。没有意识就没有资金，没有资金就没有研究，没有研究就没有治疗。它可能会让你更好地理解你所做的工作有多重要——以及你有多大的责任。在某种程度上，你们把人们的希望和梦想握在手中——我们都很感激你们选择了这样做。

这是我和克莱尔交谈的经历¹让我看到的是，作为遗传学家，我们需要走出我们的象牙塔，走出去，去见那些我们的工作可以极大地改变他们生活的人。我认为这对包括研究人员在内的所有科学家都是如此，因为我们可以传播我们正在做的惊人工作，同时了解更多关于其现实影响的信息。至于我，当我感到被数据过载所困，无法看到基因的森林时，我会想到克莱尔和雅各布，以及他们在基因荒野中的旅程。知道我的电子表格中的每一行都可以给这个病人或家人他们正在寻找的答案，这是值得的。