用光称重单个分子

相当于现代的分子刻度盘
2019年6月22日
通过菲利普Kukura

WEIGHING-MOLECULES

用光称重分子

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研究的全部意义在于发现我们还不知道的东西,制造我们还没有的东西,做我们不能做的事情,解决我们还不能解决的问题……

最终,所有这一切都是由好奇心和无法接受我们不了解事物如何运作的事实所驱动的。大约50年前,一些理论物理学家提出了另一种基本粒子的存在:希格斯玻色子。随后,人类开始了长达十年的旅程,投入了数十亿美元,聘请了数千名科学家,挖掘了一条27公里长的隧道,并将其中的一大块冷却到低于外太空的温度。为什么?因为我们想知道这个概念实体是否真的存在,如果存在,它的属性是什么,它能告诉我们关于宇宙的什么?关键的挑战是:首先要探测到它,试图看到一个以前没有人见过的粒子。

希格斯玻色子及其发现的故事是许多科学发现的典型。我们制造新的机器,让我们看到以前没有人见过的东西,通常只是因为挑战。更常见的情况是,一旦我们构建了它,我们就不知道它有什么好处,除了完成一开始就存在的纯粹挑战。欧洲核子研究中心的唯一成果是我们探测到希格斯玻色子吗?当然不是——它的发现伴随着新的探测器、软件和硬件的发展,所有这些都是以前不存在的,现在正被用来在化学、物理、生命科学和生物医学等领域取得突破。这个教训似乎是,如果你足够努力地寻找,你不仅会发现一些有趣的东西,而且比任何人都更努力地寻找的过程会导致意想不到的,通常是意想不到的后果。

作为一名化学家,你一生都在绘制分子,思考化学键是如何形成和断裂的,以及反应物是如何变成产物的。生物等效物是一个包含不同颜色的斑点的图表,上面有缩写词,它们以一种精心设计的方式聚集和分离,最终产生一个功能。不仅想要画出这些分子,而且想要看到这些分子的愿望,一直是技术发展背后的推动力,这些技术为我们提供了有关感兴趣物种的原子结构的信息。然而,大多数情况下,这些信息是静态的:分子实际上是冻结的,要么通过形成晶体,要么通过迅速冷却。这意味着,虽然我们可以看到结构,但动力学——也就是我们用小同步箭头所暗示的——却很难理解。

让我着迷的是问这样一个问题:“我离真正看到我在纸上画的东西有多近?”毕竟,我们绘制这样的图的原因是,以这种方式将过程可视化有助于我们更好地理解和向他人解释正在发生的事情。然而,传统上,我们间接地提取这些信息:我们进行测量,产生一些曲线;我们将这些曲线拟合到不同的模型中;从这些模型中我们推断出在分子水平上一定发生了什么。我们要做的就是一次一个分子地观察这些过程。因为如果我们可以,那么我们就不需要解释数据或提出机制,我们就可以看到发生了什么。

我们不仅需要看到这些代表不同生物分子的斑点,我们还需要能够区分不同的斑点,以及粘在一起的斑点,而不是那些单独存在的斑点。为了让你知道这个简单的孤独和粘团的概念有多重要:世界上收入最高的10种药物中有8种——年营业额达到惊人的2500亿美元——正是基于这一原则:一个斑点(抗体)结合另一个斑点(靶标)。结合可以增强在疾病中被抑制的某种反应,反之亦然。其结果是,一种药物可以让我们感觉更好,消除症状,在理想情况下,甚至可以治愈我们的疾病。分子相互作用的概念不仅仅是针对药物功能的,你可以从本质上追溯到自然界中分子聚集和分裂的每一个过程。换句话说,分子间的相互作用是自然界运作的基础。

通过观察来可视化和量化这些相互作用的困难在于它们的大小。分子很小,比可见光的波长小得多,可见光是我们通常用来看东西的波长。直到大约5年前,我们根本无法看到这些斑点,除非先给它们贴上某种标签。即使这样,一旦我们能看到它们,我们仍然不能区分两个粘在一起的斑点和两个单独的斑点,这是我们真正需要的。所以光看是不够的。如果你看两个粘在一起的斑点和两个个体,你能用什么物质的普遍属性来区分它们?答案是质量:综合体的质量是个体质量的总和。所以即使我看不见两个分子粘在一起,我也可以知道它们是,或者不是,如果我能“称”它们。这就是我们所做的,也是我们如此兴奋的事情。我们发现,你不仅可以通过光照单个蛋白质并观察反射回来的光,而且可以非常精确地测量反射回来的光的多少,我们可以“称重”这些分子。 How well does it work? Our accuracy is on the order of a few percent. What I am saying is that we have developed a microscope whose raison d'etre is not making images of small things. Rather, what it does is to weigh molecules, one by one, by just looking at them. The everyday equivalent would be looking at a loaf of bread and being able to tell how much it weighs to within a few grams, just by looking at it!

当涉及到分子而不是面包时,通过观察来称重之所以如此重要,是因为我们可以为面包建立一个秤。这很简单,我们已经用机械秤做了5000年,它的发展对贸易的概念做出了重大贡献,从而对我们今天所知道的社会做出了贡献。另一方面,为单个分子建立一个尺度要困难得多。但是通过观察来称重,一旦你能看到分子,实际上是非常简单的。

那么下一步是什么呢?这很简单。我们有一种新的,非常强大的技术,它以人们从未真正考虑过的方式工作:将拍照和称重的概念结合起来。大多数从中受益的人通常并不真正使用显微镜,甚至不太关心显微镜:他们使用许多其他方法来发现他们的斑点是什么样子的,它们是如何变化的,以及它们如何与自己和他人相互作用。所以,我们需要做的是让人们接触到这项技术,使它易于使用,并展示它可以用于的所有事情,并提供有关的信息。我们用光做的天平对我们有用。我们需要确保的是,它也适用于其他人。它所测量的东西帮助我们更好地理解自然是如何运作的,以及疾病中哪里出了问题,并通过开发更好、更有效的药物来帮助解决问题。谁知道呢,如果我们能做到这一点,也许仅仅通过观察来衡量物体的重量的概念在十年后就不再是一个奇怪的概念了……

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