据认为，在英国，大约每100个孩子中就有一个患有自闭症，这是一种复杂的疾病，很难理解和忍受。但遗传学的最新进展为可能有所帮助的新疗法带来了希望。此外，我们还研究了导致特殊语言障碍的基因，找出癌症为什么有X因素，并遇到了一个听起来无望的本月基因。
在这一集里
Steve Scherer博士-自闭症遗传学
Steve Scherer教授，多伦多病童医院
我们越来越意识到自闭症和相关疾病，如阿斯伯格综合症，目前英国有超过10万名儿童被认为患有自闭症。孤独症的起因还没有被完全了解——尽管强有力的科学研究已经排除了与儿童时期接种疫苗有关的任何联系——但很明显，基因起了作用。
为了进一步了解自闭症谱系复杂的遗传格局，我采访了该领域的一位世界领先专家，多伦多病童医院的史蒂夫·谢勒博士。我首先请他解释自闭症到底是什么。
史蒂夫:自闭症是一种儿童发育障碍，实际上会持续一生，包括学习障碍、重复的刻板行为、焦虑和语言交流障碍。因此，这些被归类为所谓的三联症状，导致自闭症谱系障碍的诊断。
那么，到目前为止，我们对自闭症的病因了解多少?
Steve:所以，在过去的四五十年里有很多研究，事实上，可能最有趣的数据来自于对具有相同基因组的同卵双胞胎的研究。如果双胞胎中有一个患有自闭症，在一些已发表的研究中，超过90%的几率第二个双胞胎也患有自闭症。然后在过去的八年里，但在过去的几年里，使用我们所谓的“基因组技术”以非常高的分辨率扫描DNA的能力，以及最近通过做基因组测序本身。所以，你正在解码个体基因组中信息的所有化学基础我们已经能够找到一些导致自闭症的基因。
Kat:像自闭症这样复杂的疾病有很广的范围，所以人们可以有不同程度的自闭症，如果你喜欢的话，在我看来很明显，这不仅仅是一个基因的问题。到目前为止，我们对自闭症的基因了解多少以及它们是如何相互作用的?
Steve:那么，在过去的几年里真正出现的事实是我们现在确定有很多很多很多，我们估计可能有几百个基因与这种非常复杂的临床障碍有关我们称之为自闭症谱系障碍。如果你观察具有相同基因组的同卵双胞胎的临床表现，在某些情况下，你可能会有一个孩子患有轻微的阿斯伯格综合症而另一个同卵双胞胎患有严重的自闭症。因此，这提供了一种信息，即存在潜在的临床复杂性，我们现在也知道了遗传复杂性。至少有十几个真正的基因已经被鉴定出来如果你只有一个特定基因的拷贝而不是典型的两个，那么你就很有可能患有自闭症。
凯特:那我们已经知道的基因，它们在人体中起什么作用呢?
史蒂夫:所以，之前有很多关于哪些基因可能参与其中的假设，老实说，这些假设是完全错误的。但现在回想起来，已经确定的基因，是有道理的。只是人们追求的是错误的想法。因此，已经确定的基因正在编码蛋白质，这些蛋白质与脑神经细胞或神经元的发育和相互交流有关。它们就是所谓的突触基因。它们在突触或神经元聚集在一起交换信息的区域工作。非常有趣的是，大多数自闭症，我们现在发现的所谓的“易感基因”，编码的分子在我们所谓的遗传途径或大脑突触的生物网络中一起工作。这一点非常重要，因为如果你有一种基因异质性的疾病，就像我们现在知道的自闭症一样，我们想尝试用这些基因信息来帮助我们指导治疗方法的发展——药物，药物。但如果每一种变异只占0.5%或更少，就很难开发出数百种不同的药物。但是你可以想象，如果它们都在相同的途径中起作用，途径的不同组成部分，你可能能够将患者分组或分层到特定的组中，比如说，药物A可能对他们有影响，或者药物B可能对另一组患者有影响。 And that's kind of the underlying idea going forward.
Kat:因为这是一个非常令人兴奋的概念，对于受这种情况影响的家庭来说，这当然是一个好消息，因为将来可能会有有效的药物。
Steve:是的，目前，就我们所知，还没有一种有效的药物可以治疗与自闭症相关的核心缺陷。一些与医学相关的观察，比如焦虑，我们看到ADHD的比例很高，你可以服用一些药物。在某些情况下，它们起作用，在某些情况下，它们不起作用。有些情况下，它们有副作用，但不是针对自闭症的核心症状。这就是方法。通常的情况是，当一个基因被识别出来后，我们就可以在动物模型中产生相当于基因变化或突变的基因——我们通常用老鼠来做这个实验——检查老鼠是否有自闭症等特征。我们会观察它们如何梳理自己，如何与同伴互动，诸如此类的事情。
然后你可以在这些老鼠身上测试药物，在很多情况下，一些药物已经被开发出来，这些药物已知对这些蛋白质起作用，我们现在知道这些蛋白质与自闭症的基因或蛋白质有关。所以，我们可以测试这些，或者我们可以开发新的。已经取得了相当大的进展。至少有6种左右不同的药物已经被开发出来，特别是针对其他医学遗传疾病，如脆性X染色体综合征和Rett综合征，其中很大一部分患者实际上也有自闭症样特征。
这些基因是在20年前被识别出来的，他们通过观察动物模型和产生药物的整个过程。事实证明，这些药物也可以在自闭症人群中进行测试。如果你观察这群人，你会发现他们的基因突变与脆性X染色体和Rett综合征通路有关，这就是正在发生的事情。然后，对于一些与不同类型的突触蛋白有关的新基因，有一些其他的现成药物已经在其他研究中开发出来，例如多动症，现在可以在自闭症人群中进行测试他们在遗传途径上有改变。这就是正在发生的事情。
听起来未来几年在这个领域将会是一个令人难以置信的激动人心的时期。
史蒂夫-是的。这就像是打开了黑盒子，让我们明白了真正的问题是什么以及生物学上的挑战，这样我们就可以做实验，得到信息，以正确的方式设计东西。因此，我们看到了令人难以置信的进步，但关键是将这些信息转化为相关个人和家庭的利益，使他们能够过上更好的生活。
这是加拿大多伦多病童医院的Steve Scherer医生说的话。
RNA变成环状
和内尔·巴里
内尔:嗯，我喜欢第一个，因为它的标题是“RNA发疯”，听起来像是小报上的新闻，但他们可能不会报道这类事情。
Kat -“疯了害死所有人!”RNA现在是什么样子?
内尔:那么，你可能已经从“RNA环状”中猜到了，这是关于环状RNA的。所以，正常的想法，GSE的学生看着细胞的“信使”——RNA就像一根小绳子。但在这种情况下，我们讨论的是环状RNA直到最近我们才真正知道它的可能性或存在。
凯特:那么，为什么我们之前没有发现这些环状RNA，因为它似乎与我们目前所知道的RNA完全矛盾?
内尔-嗯，是的。我觉得这很有趣，因为事实上，似乎我们发现所有这些线性rna的事实，实际上是研究人员进行这类研究的方法的产物因为你发现它们的方法是通过寻找特征尾部或这些小分子。显然，如果你有一个圆，它没有尾巴，所以你找不到它。
凯特-你没找到你不想找的东西吗?
内尔-没错。
所以，这真的很有趣，因为它们在做什么?我是说，上个月，我们讨论了新的DNA，这个四重DNA。现在我们讨论的是环状RNA。它真的重要吗?
内尔-是的，我是说，四重基因，这周讲的都是环状RNA ?实际上，我们正在研究的是这些有趣的小结构在细胞内的作用，任何优秀的生物学家都知道，这是关于结构和功能的。所以，它们是圆形的这一事实可能意味着它们以不同的方式与细胞内的物质相互作用，这正是研究人员目前正在研究的。
Kat:重要的是要指出，这些都是自然发生的，所以很可能在我们的细胞里还有很多我们不知道的东西。这是本周发表在《自然》杂志上的两篇非常吸引人的论文。然后我想这里开辟了一个全新的RNA研究领域。
内尔:是的，当然，这表明研究人员实际上已经回顾了以前存在的数据库，发现了他们以前不知道的环状RNA的新例子。看起来它可能会做一些有趣的事情，比如清除细胞中的其他rna，可能会干扰某些过程，比如与病毒蛋白质结合，诸如此类的事情。所以还有很多研究要做，以找出这些东西是如何工作的。
巨蟹座有X因素
和内尔·巴里
我们本周看到的另一个故事发表在《细胞》杂志上，来自波士顿的Jeannie Lee和她的团队发现了另一种名为Xist的RNA在血癌中的潜在用途。现在，你听说过西斯特，对吧，内尔?它是做什么的?
内尔-这很有趣。我喜欢这个，因为它回到了那个美好的想法，你在一个女性身上有两条x染色体，为了让它在一个功能性的有机体中发挥作用，你想让其中一条失效，否则你就会有两个基因的拷贝，一切都会变得有点失控。所以，Xist在那里帮助关闭其中一条x染色体。这是一小段RNA在起作用。
我想这是唯一一个由你关闭的x染色体产生的基因。
内尔-这是在看当你把它敲掉会发生什么。那么，两个开启的x染色体是否会导致特定的问题我们能否通过使用一小段RNA将其关闭来找到答案?
所以，他们做了一些非常棒的实验，他们去掉了Xist RNA，完全敲除了老鼠体内产生Xist RNA的基因。然后它引起了他们的血液问题。实际上，如果你观察患有某些类型血癌的病人，你确实会发现他们的一些x染色体基因有问题，实际上，其他基因也有问题。所以也许他们认为“存在”在细胞中可能扮演着更广泛的角色。这是一篇非常有趣的论文。
尼尔，是的，我喜欢他们最后提出的一个有趣的观点，即某些形式的白血病前体疾病在女性中更常见，你可以立即看到，你有两条x染色体，这可能是发生了什么事情。如果有什么地方出了问题，这意味着一个人的某些部分可能是活跃的，而它们不应该是活跃的。也许这就是其中的联系，所以他们在这些数据中看到了一个非常有趣的小趋势。
假基因能控制癌症吗?
和内尔·巴里
Kat:我们最后一个疯狂的基因RNA癌症故事是关于一种叫做PTEN的基因，这是本周美国科学家发表在《自然结构与分子生物学》上的一篇论文。这是关于假基因听起来像是假基因?这是怎么回事?
这很有趣，因为从本质上讲，假基因是一段DNA，它的序列与真正起作用的基因几乎完全相同，但它有轻微的变化。我想可能是在进化过程中它被复制了。因为你有两个副本，你不需要两个。因此，这些复制基因中的一个突变不会引起问题。所以你最终得到了一个轻微突变的基因，它变成了一个假基因。显然，标准的想法是这实际上什么也没做。它没有以正确的方式编码基因。它已经变异了，所以无所谓了。这只是一段我们过去称之为“垃圾DNA”的片段。
凯特-但我们不能再这么说了。
内尔-不，我们不能再这么说了。这是因为事实证明它实际上可以做一些事情。所以，它并不像最初看起来那么简单。
凯特-那么，它看起来像在做什么?这是一种叫做PTEN的癌症基因的假基因它通常是肿瘤抑制因子。
Nell -是的，我的意思是，有趣的是因为它和PTEN非常相似，它实际上干扰了细胞内PTEN的正常过程。例如，假基因实际上可以抑制PTEN的启动子区域本质上，这是关闭它。它也可以结合，吸收原本要与PTEN相互作用的小片段microRNA。因此，它通过在细胞内几乎完全复制来颠覆正常的过程。
Kat，我认为把这个放在我们现在开始理解的基因活动水平是多么重要的背景下是很有趣的。这并不是说，“这个基因开启了。这个基因是关闭的。”实际上是，“你有额外的剂量吗?”你赚得多一点还是少一点?”基因调控变得非常复杂，因为它似乎涉及到微妙的层面。所以，也许这在这里发挥了作用，但是非常感谢内尔。
蛋白质可以治疗白癜风
芝加哥洛约拉大学(Loyola University Chicago)的研究人员在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上发表文章称，他们开发出一种改良蛋白，可能治疗皮肤状况白癜风。白癜风会导致皮肤出现白斑，全球每200人中就有1人患有白癜风。目前还没有真正有效的治疗方法，光疗、类固醇药膏和皮肤移植等疗法会产生明显的副作用，而且不能阻止疾病的发展。
这种疾病是由一个人的免疫系统启动自己的色素细胞引起的，色素细胞负责赋予皮肤颜色。先前的研究表明，一种名为HSP70i的蛋白质参与了这种过度活跃的免疫反应。研究人员创造了一个HSP70i的版本，其中一个单一的构建块或氨基酸被改变了。他们发现这种突变蛋白取代了细胞中的正常蛋白，并关闭了免疫反应。
当他们将突变的HSP70i注入患有白癜风的老鼠体内时，他们发现它使它们的黑白皮毛恢复了正常的黑色。在患有这种疾病的人类皮肤样本中也看到了类似的效果。虽然到目前为止，这项工作只在实验室的老鼠和皮肤样本中进行，但研究人员计划尽快在患者身上进行临床试验。
解读基因组
美国劳伦斯伯克利国家实验室的科学家们在理解我们DNA中的信息是如何被“读取”的——一个被称为转录的过程——方面迈出了重要的一步，并在《自然》杂志上发表了他们的研究结果。
Eva Nogales和她的团队使用了一种称为低温电子显微镜的技术来放大负责转录的分子机制，以令人难以置信的详细水平拍摄其结构快照。这种机制被称为“转录起始前复合物”，包含许多不同的蛋白质，这些蛋白质有助于将RNA聚合酶II(负责“读取”基因的酶)装载到DNA上，使其开始工作。在这些实验中，科学家们在试管中产生了一些复合物的成分，这样他们就可以相对容易地研究它们。
该团队拍摄的快照有助于揭示RNA聚合酶II是如何被DNA吸引并保持在那里的，以及它是如何选择开始读取基因的确切位置的。接下来，研究人员计划对整个转录机制进行监视——从分子的角度来说，这是一个巨大的结构。尽管这在技术上具有挑战性，但这种研究正在帮助我们了解基因在最深层次上是如何工作的。
海七鳃鳗脑部疾病链接
美国海洋生物实验室的研究人员在解码了一种原始鱼类——海七鳃鳗的基因组后，取得了一些令人惊讶的发现，并在《自然遗传学》杂志上发表了他们的研究成果。尽管它们与我们非常不同，但海七鳃鳗的基因组包含与人类神经系统疾病相关的基因，包括阿尔茨海默氏症和帕金森病，以及脊髓损伤。
与人类不同的是，七鳃鳗具有令人难以置信的修复神经系统的能力——例如，如果它们的脊髓被切断，它们可以再生，并在短短十周内重新游回来。但是，有趣的是，七鳃鳗没有髓磷脂——包围我们神经细胞的绝缘材料。正是与髓磷脂相关的分子阻止了人类神经细胞受损后的再生。但研究人员发现七鳃鳗也有这些髓磷脂相关分子，但实际上并不产生髓磷脂。
通过打开七鳃鳗基因组的黑匣子，科学家们现在可以发现这里发生了什么，并发现七鳃鳗的再生能力是否可以用于治疗人类神经。
黛安·纽伯里博士——语言障碍
与牛津大学维康基金会人类遗传学中心的黛安·纽伯里博士合作
但现在是时候转向另一种发育障碍的遗传学了——特殊语言障碍，简称SLI。在每个5岁的班级中，最多有两个孩子可能患有这种疾病，这意味着他们在发展语言技能方面存在困难。为了更多地了解特殊语言障碍，以及基因研究如何帮助科学家更好地理解它，我采访了牛津大学惠康基金会人类遗传学中心的黛安·纽伯里博士。
戴安:所以，特殊语言障碍本质上是指那些在发展和学习使用语言方面没有明显原因的孩子。所以，他们在其他发展领域没有问题，只是在学习使用语言方面有这个非常特殊的问题。
凯特-所以他们没有听力问题，也没有自闭症?
黛安:不。言语和语言问题在有其他发育问题的儿童中是很常见的，比如你说的听力问题，自闭症。但我们观察的孩子没有任何相关的问题。他们的主要临床问题是他们的言语和语言障碍。有些孩子只是语言迟缓，然后他们就赶上了。一般来说，患有特殊语言障碍的孩子，他们在语言方面总是落后于同龄人。
你可以想象，如果你刚开始上学，你就已经有语言问题了，随着你的学习，这种问题会越来越严重，因为很明显，这是教育成就中非常重要的一个因素。但是很多孩子学会弥补他们的问题，所以如果你和患有特殊语言障碍的人交谈，你可能不会注意到他们患有特殊语言障碍。但他们报告说，他们总是有问题——在听语言和试着造句时，他们必须比其他人更努力地集中注意力。
凯特:那么，是什么让你第一次意识到这种情况可能与遗传有关?
Dianne:当我第一次来到牛津开始工作时，我研究的是阅读障碍，这是一种类似的疾病，但我研究的是书面语言而不是口语。当时，关于特殊语言障碍的研究还很少，但是牛津大学有一个叫Dorothy Bishop的人她做了很多关于双胞胎的家庭研究，她一直在研究特殊语言障碍在家庭中的传播方式。所以这似乎是一种很强的遗传联系。所以，如果你的父母有语言问题，那么你自己也更有可能有语言问题。如果你观察基因相同的双胞胎，同卵双胞胎，如果其中一个受到影响，另一个可能会有更高的几率受到影响。所以，这给了我们一个很好的迹象，表明这种疾病有一些遗传因素。并不是某个特定基因的突变导致了这种疾病，相反，我们考虑的是个体之间正常的基因变异。它们就是我们所说的“风险变异”，它们会略微增加你患语言障碍的风险，但它们中的许多分散在基因组中，你拥有的越多，你患语言障碍的几率就越高。
Kat -一种混合搭配的方法。
Dianne -是的。
Kat:那么，你如何去追踪这些与这种疾病风险有关的基因呢?
Dianne:所以，因为涉及的基因太多了，而每一个都可能只有很小的影响，所以它们比我们通常认为的遗传疾病的突变更难追踪。但是我们采用了类似的技术我们所做的就是从受特殊语言障碍影响的家庭中收集DNA并比较家庭中兄弟姐妹之间的DNA。所以，你可以想象，如果一对兄弟姐妹受到特殊语言障碍的影响，那么我们可以对他们的遗传物质进行取样，我们可以寻找他们从父母那里继承了相同副本的染色体区域。如果我们在一个有一对兄弟姐妹的家庭中这样做，我们可以将范围缩小到大约50%的基因组可能携带致病因素。如果我们在成百上千个家庭中这样做，我们应该能够把范围缩小得越来越小，越来越小。
凯特-那么，到目前为止你发现了什么?你们有真正优秀的候选人吗?
戴安:通过这种技术，我们能够识别出16号染色体和19号染色体上的一个区域，我们认为这些区域可能携带导致语言障碍的基因。然后使用另一种叫做关联的方法，我们设法将范围从这些染色体区域缩小到16号染色体上的两个特定基因。其中一个叫做ATP2C2。
Kat -朗朗上口…
Dianne:另一个叫做CMIP，非常吸引人的名字。
你知道这些基因在人体内到底有什么作用吗?
Dianne:我们对ATP2C2有一些了解，我们知道它是一种钙转运蛋白，它的作用是将钙泵出细胞，然后运输到细胞外，这很有趣，因为已知钙调节与记忆过程有关，在神经元过程中非常重要。所以，这可能会在某种程度上与儿童语言障碍的原因联系起来。另一个基因，CMIP，我们对它知之甚少，但我们知道它参与了细胞的支架，形成细胞的形状。从神经元投射和相互连接的时间来看，这可能很有趣。它在这些过程中可能很重要，但对于那个基因来说就不那么清楚了。
既然你已经发现了这些基因，而且你还在寻找更多的基因，那么你对这些知识是否有希望为患有这种疾病的孩子找到更好的治疗方法呢?
Dianne:我希望它能让我们更好地理解为什么某些孩子有更高的语言障碍风险，因为这是一种很常见的疾病，它影响了5%的儿童，但我们真的不明白为什么这些孩子有语言障碍，不同孩子之间的差异，所以一个孩子的特殊语言障碍和另一个孩子的特殊语言障碍可能看起来非常不同，我们真的不知道最好的分类方法，也不知道潜在的问题是什么。
所以，如果我们能够了解它所涉及的蛋白质种类和生物过程，那么也许这将有助于我们更好地了解如何对它进行分类以及如何帮助孩子们。举个例子，如果我们知道有些孩子的ATP2C2有变异，对这些孩子来说，记忆很重要，那么我们就可以对这些孩子进行某种记忆增强训练，这样就有希望帮助他们解决语言障碍。
凯特-这是来自惠康基金会人类遗传学中心的黛安·纽伯里。如果你想了解更多关于特殊语言障碍的信息，可以在网上搜索RALLI活动——RALLI。
本月最佳基因-无果
与Kat Arney
最后，我们本月的基因是“无果”。虽然听起来有点无望，但多年来，无果基因吸引了很多人的兴趣，更不用说争议了。从纯粹的生物化学角度来看，无果基因编码了一种被称为“转录因子”的蛋白质，这种蛋白质可以开启其他基因，但只有当你看到它的生物学作用时，事情才变得真正有趣，因为有缺陷无果基因的雄性果蝇很难与雌性果蝇交配——事实上，它们似乎对雌性果蝇根本不感兴趣，有些突变的果蝇更喜欢雄性果蝇。有缺陷无果性的雌性果蝇倾向于表现得更像雄性果蝇。无果也会在蚊子和其他昆虫中出现，这与性别决定有关
事实上，这种基因最初的名字是“Fruity”——同性恋的俚语——但随着公众对同性恋的态度变得更加开明，它的名字也随之改变了。但是，尽管媒体对Fruitless做了很多报道，并猜测人类的爱情和性取向的规则是否可以从果蝇的基因中推断出来，但实际上人类并没有明显的这种基因版本。所以这种猜想可能和基因本身一样毫无结果。
有没有一种廉价可靠的方法从DNA中预测蛋白质结构?
Stephen Serjeant问道:“有没有一种廉价、简单、可靠的方法可以从DNA或蛋白质序列中预测蛋白质结构?”
我们采访了来自剑桥MRC分子生物学实验室的蒂娜·佩里卡博士……
蒂娜:这个问题的简单答案是，从序列中预测结构有多容易，有时很容易，有时非常非常困难。所有生物体细胞中的蛋白质都是线性聚合物，由大约20种不同的构建块组成，我们称之为氨基酸，它们折叠成三维结构的方式决定了它们的功能。因此，如果一个蛋白质能够折叠成一个单一的特定的3D结构，理论上，美国科学家也应该能够通过观察它的序列来预测相同的结构。
如果有一种同源蛋白的三维结构已经确定，比如通过x射线晶体学，这就很容易了。同源意味着蛋白质在进化上是相关的。这意味着它们是蛋白质兄弟或表兄弟。所以，如果我们知道一个密切相关的蛋白质的三维结构，我们就可以很容易和相当准确地预测它的近亲的结构。如果我们找不到任何蛋白质表亲，我们该怎么办?那就更难了。但幸运的是，尽管只在人类基因组中，我们有大约25000种不同的蛋白质，到目前为止，我们在自然界中，只发现了几千种不同的蛋白质折叠方式。所以，我们可以取我们的序列字符串并尝试将它连接到所有可能的组合中。
每年都有越来越多的新的实验解决的蛋白质结构，但新的折叠越来越少。然而，我们偶尔会发现一种全新的蛋白质，它以一种我们从未见过的方式折叠。在这里，我们要做一个非常，非常，非常困难的预测。在这种情况下，除了运用我们所有的生物物理和化学知识，从头开始，没有别的办法了。
凯特-刚才是剑桥MRC LMB的蒂娜·佩里卡博士。
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