挖掘抗生素

保罗:嗯，很长一段时间以来，人们对微生物产生抗生素的原因一直很感兴趣。它们生活的土壤是一个非常复杂的环境，那里有很多竞争生物，所以它们必须与其他细菌、真菌、原生动物以及像线虫这样的高等生物竞争。因此，他们能做到这一点的方法之一就是给自己一个竞争优势。因此，通过产生可能杀死竞争对手的化合物或向竞争对手发出信号，告诉它们需要离开它们想要保护的资源所在的区域，这就是链霉菌和相关放线菌试图保护它们赖以生存的营养物质的方式。它们是土壤中大量枯叶和死昆虫甲壳的主要降解者，所以这实际上是为了保护土壤中任何可用的营养物质。

萨拉:那他们到底是怎么做的呢?过程是怎样的?

保罗:所以，这个过程非常复杂。简单地说，它们有大量的基因阵列，我们称之为生物合成簇，你可以在它们的基因组中找到。它们主要吸收碳分子和一些氮分子并将它们组装成非常复杂的化学结构这些结构是在细胞内形成的，然后它们将它们排泄到环境中，对竞争生物起作用。这可以是一系列化学类，其中一些非常复杂，代表了巨大的分子质量。

萨拉:我猜，因为它们太复杂了，所以我们要在细菌中寻找它们，而不是在实验室里自己合成它们。

保罗:是的，当然。这些化学结构通常很难用合成有机化学来制造，实际上，经过数百万年的进化，这些生物已经发展出了化学和酶，可以非常有效和快速地进行这些反应。所以，制药厂已经埋在地下了，我们还是去找他们吧。

萨拉:我想它们产生这些化学物质不仅仅是为了让其他微生物从它们的食物来源中消失?他们也在做各种其他的过程。当我们制造这些东西时，当我们自己使用这些细菌时，我们如何优化它?我们如何优化它，使它们只生产我们需要的化学物质而不生产其他我们不一定觉得有用的东西?

保罗:我们在过去60年左右的时间里寻找了很多菌株，我们经常发现一种菌株可以很好地生产一种特定的产品，这很容易转移到液体培养中，并扩大到大型发酵中，生物体将其分泌到培养基中，然后我们就可以收获培养基并从中纯化抗生素。最近发生的事情是，由于我们已经对这些生物体的基因组进行了排序，我们实际上已经找到了制造许多其他化合物的基因，现在我们对如何利用这些隐藏簇的力量并激活它们产生了很大的兴趣，并开始以这种方式识别新的抗生素。

萨拉:如果你能在其他微生物中使用这些基因更容易培养，这是否减少了对污染物的担忧呢?

保罗:嗯，我的意思是，这些生物通常是腐生生物，它们生活在枯叶上，不会引起任何致病性，所以发酵非常安全，在致病性方面几乎没有威胁。但通常，它们是生长缓慢的生物，因为它们生活在土壤中，资源稀缺。它们不需要快速增长。例如，每个人都知道像大肠杆菌这样的生物在最佳的实验室条件下每20分钟可以翻倍。对某些链霉菌来说，倍增时间可能在4到12小时之间。所以实际上，我们所做的就是试着把这些抗生素的生物合成簇转移到菌株中，这样它们生长得更快，或者可以生产更多的产品。

萨拉:那我们能不能到我们的后花园去挖一把土，里面就会有你正在看的那种有用的链霉菌?

保罗:当然。抗生素链霉素因是第一种对结核分枝杆菌(引起结核病的有机体)有效的抗生素而闻名，它是最常见的链霉菌之一，你可以分离出来，在我们观察过的几乎所有环境中，每克土壤中你可能会得到1000万个灰色链霉菌孢子。

萨拉:那么，你认为我们已经找到了所有要找的东西，还是还有更多的东西要找?

保罗-外面还有很多生物。现在有很多人对探索不寻常的生态位感兴趣，比如来自阿塔卡马沙漠等沙漠的极度干旱土壤，这是目前特别感兴趣的地区。但在海底的淤泥和淤泥中，最近发现了许多非常好的化合物，其中一些还具有抗癌活性。

萨拉:抗生素的主要问题之一是耐药性问题。如果这些化学物质已经存在于土壤中，并且已经与其他微生物相互作用，是否存在已经有一定程度抗药性的危险，可能会传播给人类?

保罗:嗯，抵抗有点像税收。这是不可避免的。因为这些生物已经存在了4亿年，生活在土壤中，与所有的土壤生物相互作用，因为它们产生这些化合物，它们也必须对自己的化合物有抵抗力。我们在临床中看到的许多抗生素抗性基因可能起源于链霉菌样细菌。

杰里·赖特最近在加拿大的一个实验室做了一些工作，他们在从未有任何人类活动的洞穴里寻找，他们仍然在那里发现了抗生素抗性基因，这些基因仍然与临床有关。因此，抗性基因已经存在，抗性将不可避免。我们需要不断寻找、发现并优化抗生素。