Vardhman Rakyan -先天与后天相遇

Kat -你现在收听的是我Kat Arney博士的裸遗传学播客。接下来，我们的月度基因是真正的泰坦尼克。但首先，是时候转向永恒的斗争了——先天与后天的斗争。近年来，科学家们利用大规模的全基因组关联研究(GWAS)发现了数百种与大量性状和疾病相关的遗传变异。但他们仍然遗漏了一些东西。我们对环境因素如何影响我们基因的开启和关闭——即所谓的表观遗传学——所知甚少。现在，伦敦玛丽女王大学的Vardhman Rakyan和他的团队发现，在被称为核糖体或rDNA的重复基因上的微小化学标签——称为DNA甲基化——可以将信息从一代传递到下一代，在自然(我们的基因)的影响和后天(环境)的影响之间架起一座桥梁。

Vardhman -我想核心问题是，是什么决定了一个人的表型，他们的长相和他们易患的疾病?近年来，就理解表型而言，最大的进步可能是在遗传学水平上。

凯特-这就是你的DNA ?

瓦德曼:是的，完全正确。这是通过这些大规模的研究才得以实现的，在这些研究中，人们研究了整个基因组，研究了很多人的很多基因变异。他们确实发现了许多疾病和表型的基因变异与2型糖尿病，1型糖尿病，癌症等疾病有关。我个人认为这些被称为gwas的全基因组关联研究是非常成功的。尽管在过去的七八年里进行了这些研究之后，一个很大的惊喜是，几乎每一个病例，我们仍然只能用简单的术语解释一小部分遗传性，这意味着一个人的特定疾病表型有多少是由遗传变异决定的。有精确的定义，但操作上没问题。

凯特:所以，对于一些疾病，我们知道它的一定比例应该存在于基因中，但是当你开始寻找它时，你发现的并不多。

瓦德曼-从某种意义上说，是的。现在，人们称之为缺失的遗传性。那么，缺失的遗传性在哪里呢?人们现在正在寻找更罕见的变种。例如，一千个人中可能只有一个人有一个特定的变体。所以我们需要做更多的测序，观察更多的个体。但也有人认为，缺失的遗传性可能存在于其他地方。它可能是表观遗传学的，也可能是我们没有研究过的基因组的其他部分。有很多基因组我们还没有研究过比如基因组的重复部分。因此，许多重复元件，复古元件和核糖体DNA -核糖体DNA编码核糖体，细胞的蛋白质生产机器。

Kat -他们就像分子厨师，制造制造我们细胞的物质。

瓦德曼:是的。rDNA令人惊讶的地方在于它的许多拷贝分布在不同的染色体上。这对人类和所有哺乳动物都是如此。举个例子，我可以有40个rDNA的拷贝而你可以有200个rDNA的拷贝。

这是否意味着我比你更擅长制造蛋白质?

令人惊讶的是，没有。很多拷贝是沉默的，实际上是表观基因沉默的。很长一段时间以来，我们都知道基因拷贝的数量因人而异。但不太为人所知的是，一个人或单个基因组中的每个个体拷贝在基因上都是不同的。在我们研究的小鼠中，这些是近亲繁殖的小鼠也就是说，它们被一起繁殖以试图消除基因变异这在很多研究中都是一个干扰因素。所以，令人惊讶的是，即使在一只近亲繁殖的老鼠身上，它也会像人类一样有很多rDNA的拷贝，即使是在一只近亲繁殖的老鼠身上，单个老鼠的拷贝在基因上也是不同的。

这个研究的想法是什么?你想找什么?

瓦德曼:我们真正感兴趣的是母体的子宫环境如何影响后代的表型。

凯特-所以基本上就像你妈妈的肚子对婴儿做的一样。

瓦德曼-对，有点像。

凯特-是的，因为胎儿在那里孕育，它不是完全密封的盒子。它在雌性体内。

瓦德曼:没错。因此，它暴露在母亲的环境条件下，这取决于母亲是否吃东西，以及吸烟等其他因素。所以，我们感兴趣的是这个叫做发展规划的过程。在子宫里，当胎儿暴露于各种环境因素时，这些因素如何影响婴儿出生后的表型，以及成年后的表型等等?英国和海外的研究小组提出了很多建议，也做了很多出色的工作，表明在某些情况下，后代的表观遗传标记会因为母亲的环境而改变。

所以，这些发生在母亲身上的事情以某种方式被写进了婴儿DNA的这些标记中。

瓦德曼-是的。换句话说，这些表观遗传变化代表了胎儿所接触环境的分子记忆。所以，这就是我们项目的驱动力。

凯特-那你做了什么?你看了什么?

瓦尔德曼:在我们的模型中，我们观察了蛋白质的影响。我们比较了正常蛋白质饮食(20%蛋白质)和稍微低一点蛋白质饮食(8%蛋白质)的孕妇妈妈。后代看起来很健康，没有重大影响。一个重要的表型是低蛋白母亲的后代大约要小25%。

他们是小老鼠!

瓦德曼:它们很小。这也被展示了很多次。我们选择这个模型有一个原因因为它已经被做过很多次了它是一个非常强大的表型。所以我们想问，我们能看到DNA甲基化的差异与出生体重较轻有关吗?当你采用一种标准的分析程序时，你把它映射到基因组的独特部分。这是查看数据最简单的方法，但我们什么也没发现。然后我们注意到，在基因组的一个部分，我们确实看到了很大的甲基化差异。这是基因组的一部分，不是一个独特的部分。它看起来像是别的东西的碎片。然后当我们更详细地研究它时，我们意识到它和rDNA非常相似。

Kat -所以，它不是那种编码基因的蛋白质。如果你想这样称呼它们，那就不是真正的基因。是这些核糖体DNA基因。你发现高蛋白喂养的老鼠和低蛋白喂养的老鼠有什么不同?

Vardhman -喂食低蛋白质的老鼠显示出更多的甲基化。本质上，这意味着，随着更多的甲基化特别是在启动子区域，控制基因表达的区域，会降低基因表达，这是有道理的。胎儿在母亲体内发育而母亲却没有获得足够的蛋白质。所以胎儿的细胞在想，“我们没有得到足够的蛋白质，所以让我们减少蛋白质的产生，我们可以通过不制造那么多核糖体来做到这一点。”因此，我们的核糖体DNA甲基化”，这可以应对他们正在经历的压力条件。

所以这几乎是一种预测，“好吧，我们现在没有摄入太多蛋白质。我们将来可能不会有太多的蛋白质。我们不要用这些来做太多的分子烹饪。让我们拭目以待吧。”

瓦尔德曼:在这里，试图按照本来应该执行的方式来执行事情可能不是最好的策略。让我们放慢蛋白质的生产速度。我们可以有一个更小的生物，但它实际上是有生命的。

凯特-因为那才是我们真正的目标。如果你是一个小婴儿，这并不重要，但只要你是一个活着的婴儿，这是有效的。

瓦德曼:的确，是的。这是正确的。

凯特:这些表观遗传差异不仅取决于母亲是否获得更多的蛋白质。但似乎也存在遗传差异，DNA序列的差异。这对婴儿有什么影响?

瓦德曼-好吧，这真是个大惊喜。所以，当我们进一步研究这些rDNA拷贝时，我们意识到它们在基因上是不同的。老鼠rDNA的遗传差异之前已经被证明过。但对我们来说，我们研究的是近交系。令人惊讶的是，这一点没有被证明，因为我们本以为，通过近亲繁殖，所有这些基因差异都将被淘汰。于是我们发现了这些基因差异。实际上，我们发现了两种类型的rDNA。一种我们可以称之为A变体因为它在启动子A中有一个特定的核苷酸另一种叫做C变体因为它在相同的位置上有一个C。不同的副本会有C，而其他副本会有A，所以我们比较了A变体和C变体。令我们惊讶的是，大多数增加甲基化的表观遗传变化发生在A变体上。 What I've told you so far is that within a single genome, there will be some A variants, some C variants. But the next thing we found was that the relative number of A variants to C variants varied from mouse to mouse, from brother to sister. If you were to look at in mice and in fact, even in humans, if you were to look at the genetic variation of the mum and the dad, you can only predict the genetic variation rDNA of the offspring with only a certain degree of probability. You cannot predict with a 100 per cent certainty. This was really surprising. And so then when we investigated further, we found that it was the mice which have more of this A variant rDNA copies that seem to attract more methylation and ended up being smaller. That was the sort of key finding and the key message of our paper.

凯特:所以，这是一个非常令人难以置信的例子，它的本质是DNA序列，它是后天培养的。母亲的饮食发生了变化，导致了婴儿的变化。以前发现过这种紧密的联系吗?

Vardhman -几乎任何表型都是由基因和环境共同决定的。在我们看来，这提供了一个非常独特的例子，我认为这是基因如何与环境相互作用以影响表型的一个非常有力的例子。所以这不是一种纯粹的表观遗传效应，一点也不是。我们想说的是，潜在的基因绝对是关键，但当暴露在特定环境中时，潜在的基因变得重要。

有很多关于疾病增加的讨论，比如2型糖尿病，肥胖的增加，并试图找出我们如何将饮食的变化，父母的不健康饮食与我们现在在人群中看到的联系起来。你觉得这就是我们一直在寻找的联系吗?

瓦尔德曼:我不会说这是联系，但我认为这肯定是重要的。我们只有在设计出合适的有效检测方法后才能知道答案。很多这些，所有的科学技术，科学发现都是相辅相成的。所以就它对人类的意义而言，我们已经清楚地知道我们想要做什么。但至少在接下来的几年里，我们希望发展我们的能力，能够看到它，然后我可能有一个答案。这就是我们的目标。

伦敦玛丽女王大学的Kat - Vardhman Rakyan说，这项研究上个月发表在《科学》杂志上。如果你有兴趣了解更多关于特征是如何代代相传的，可以看看我最近为BBC广播4台制作的纪录片《代代相传》。
http://www.bbc.co.uk/programmes/b07krkgt