在新冠肺炎之前，细菌感染“结核病”是地球上最大的传染病杀手。它每天夺去数千人的生命，其影响在低收入国家尤为明显，占病例的80%。但这并不意味着富裕国家可以摆脱困境。随着人们的迁移和战争使难民流离失所，西方国家的新结核病例呈上升趋势，特别是高度耐药的感染形式。因此，本周我们将研究对抗地球上最古老、最可怕的感染之一的新方法……
Risa Bagwandin是这个项目的构思和编辑，她得到了AfricaBio和Nick Draeger管理的基金会的慷慨支持，这使她能够在2022年参加裸体科学家的两个月，接受科学传播方面的特殊培训。金宝搏app最新下载我们认为她做得非常出色，在我们公司工作期间，她显然学到了很多东西。谢谢你，Risa，谢谢AfricaBio。
在这一集里
什么是肺结核?
塞巴斯蒂安·卢卡斯
Risa Bagwandin在伦敦国王学院的戈登博物馆会见了病理学家和世界知名的结核病专家Sebastian Lucas，周围是结核病患者的标本……
结核是一种由结核分枝杆菌引起的感染。这是一种非常常见的感染，我们认为全球每年大约有1000万人因此患病，而且死亡率相对较高。它已经伴随我们数万年了。大多数人是通过被活动性肺结核患者呼吸而感染的，活动性肺结核患者从肺部排出细菌。所以每次他们呼出，数以万计，成千上万，数百万的结核杆菌出来，它们被另一个人吸入，进入他们的肺部，开始了结核病感染的过程。
如果有人感染了肺结核，会有什么症状?
Sebastian -据估计，如果一百个人被感染，就会有十个人患病。标准的教条是，其中一半会在头五年内得到它，另一半可能会在以后的生活中得到它。实际情况是，很多人感染了肺结核，他们的肺部会有病变，在大多数情况下，这些病变不会发展。在之后的胸部x光检查中会很明显，但这些人并没有真正的疾病。一小部分患有活动性疾病的人肺部感染集中，扩大并产生肿块，可能有拇指那么大，或者更大一点，结核杆菌会扩散到局部淋巴结，从那里它们很可能扩散到身体的其他部位。
丽萨:肺结核患者的最初症状是什么?
塞巴斯蒂安-这取决于疾病有多严重。大多数第一次感染结核病的人并不知道他们实际上已经得了结核病。就我而言，我是在20世纪80年代早期被感染的，但直到几年后有人给我做了胸部x光检查后才发现，‘哦，你那里得了肺结核’。我说，‘真的吗?我从来没有病过。”这是相当典型的，但如果一个人生病了，主要的特征就是咳嗽。如果感染扩散，也会出现全身症状，体重减轻，感觉不舒服。咳血要晚些时候才会出现，但基本上，咳嗽不消退是一个很好的线索，表明某人可能患有肺结核，如果他们体重也减轻了，这是一个很好的线索。
Risa -最初的症状与其他疾病非常相似。例如，它可能与常见的季节性流感或引起肺炎的细菌混淆。这使得诊断相当困难。
塞巴斯蒂安:当然。要确诊为结核病，你必须看到或识别出细菌。这可以在咳出的痰中进行染色，然后在显微镜下观察结核杆菌。如果一个人因此出现了症状，并且他们已经证明了细菌，那么这绝对是一个典型的结核病病例。但是很多人都可能患有肺结核，而且人们无法证明这种有机体，因为它的数量不够多，无法识别。第二件事是成像胸部x光和其他类型的胸部成像在识别结核病方面非常重要。他们不会证明一个病变是结核病，但会有支持性的证据，因此，当然在高收入国家，很多人会被当作结核病来治疗，但他们可能不会，因为它从来没有得到证实。
丽莎:在这种情况下，如果他们患有结核病，而我们还没有证实，这意味着他们也有能力在不知情的情况下传播结核病。
Sebastian:这是个有趣的问题:谁传播肺结核?到目前为止，我们一直在谈论第一次感染结核病的人，原发性结核病。原发性肺结核一般不会破坏肺的大面积。这一点很重要，因为如果肺被破坏，通常意味着你有一个脓肿腔。现在空气进入了这些空洞结核杆菌喜欢在空气中生长，所以突然间产生的微生物的速度非常快，你可以咳出来。实际的问题是，年轻人不会产生这些蛀牙。通常是那些患肺结核的人在晚年才会出现空洞。他们是感染其他人的人。
我们周围都是以前结核病患者的标本。你能给我们描述一下疾病是如何在体内发展到导致我们在样本上看到的破坏的吗?
塞巴斯蒂安:好吧，让我们先看看这个，这是一张肺切片。你可以看到一个两厘米的白色肿块，那是结核瘤，一个巨大的干酪化结核。这是原发感染，被吸入并在那里产生了管状病灶。它在局部传播。它也会扩散到淋巴结这里可以从淋巴结看到它实际上已经扩散到身体的其他部位因为肺的其他部位有这些小白点。这就是我们所说的军事结核，结核的微小种子，通过淋巴结通过血液传播。这个类似的标本，是一个孩子的脾脏，上面覆盖着白色的小斑点。这个孩子得了原发性肺结核。它还没有愈合，实际上已经扩散到身体的其他部位了。肾，肝和骨髓。 Another place that tuberculosis can go to very readily is the brain. And here they've gone to the brain covering the meninges. These are the membranes around the brain and the spinal cord. And if you look at the base of the brain there, it looks rather murky because it's covered in an exudate of custardy material, which is tuberculous inflammation. You can see the whole spinal cord is covered in yellow, orangey material and that is a very severe example of tuberculous meningitis. The next specimen, we're looking at a lung here at which the upper part is completely destroyed. And you see these cavities, the important thing is the tub basc inside these cavities grow like mad, go into the bronch eye and being coughed up all the time. So that person with lungs like that until he died was chronically infecting other people all the time.
有没有可能没有治疗的人实际上死于肺结核?
塞巴斯蒂安:在这些情况下，是的，因为我们知道标本采集的日期，那是在有效的抗结核治疗出现之前，也就是第二次世界大战之后。这些是历史上未经治疗的结核病的例子。这个患有急性脑积水的结核性脑膜炎的病人，这个患有空泡性肺结核的病人死于肺功能衰竭而这个患有脾军性肺结核的孩子，考虑到这会影响到他免疫系统的其他部分，很可能死于免疫功能衰竭。现在通过治疗，你可以停止这一切，脾脏可以恢复正常。大脑的炎症肯定会减轻你就能拯救病人了。如果你看看被破坏的空化肺结核治疗不会给你新的肺组织因为它不会再生。但如果损害不是那么严重，那么这个人可以继续生活，尽管肺功能减弱，但仍然活着。
是不是结核病?这就是问题所在。
Keertan Dheda，开普敦大学和伦敦卫生与热带医学学院
一旦有人因缺乏有效疫苗而患病，这些治疗方法就是我们应对结核病的全部手段。因此，控制和消除结核病高度依赖于快速诊断。根据世卫组织的数据，2021年有160万人死于结核病，其中许多是由于诊断晚或漏诊导致无法及时治疗。Keertan Dheda教授联合来自开普敦大学和伦敦卫生和热带医学学院。
Keertan—正如已经概述的那样，结核病的诊断是一个巨大的问题。在每年1100万新发结核病患者中，约有400万(或约三分之一的活动性结核病患者)未被诊断或未被发现。这是一个惊人的数据。结核病的诊断有三个关键原因，或者换句话说，这个链条中的薄弱环节有三个方面。首先，由于负担能力的原因，公共卫生或病例查找策略是不合适的。我的意思是病人在出现症状时应该自我报告。我们称之为被动案例发现。这与主动发现病例形成了对比，在主动发现病例时，医护人员或诊断方法从实验室和医疗机构带到社区。然而，采用被动病例发现策略，在某种程度上，这匹马已经跑掉了，因为在做出诊断之前已经发生了相当大的结核病传播。这些人可能会传播杆菌。 The second weak link in the chain, or key reason why diagnosis is problematic, is the inability to collect sputum samples. We already heard Sebastian talk about cavities, but not all TB patients produce sputum. And so getting a sample in about a third of patients is a problem. And this is because TB is either outside the lung, we call it exopthalmy TB, and second that somebody may not be producing sputum as such. And then thirdly, suboptimal diagnostic tools. And he alluded to smear microscopy where one looks down the microscope to identify the bug in, for example, a sputum sample, but that only detects about 50% of TB. We have DNA based tests, but these only pick up roughly about 80% of tb. And one can also grow the bug in the lab, but this takes many, many weeks and is also quite expensive.
詹姆斯:所以问题是广泛和众多的。解决这个问题最有希望的途径是什么?我们如何让人们更快地得到诊断，从而得到所需的治疗?
Keertan:我认为，再一次回到我提到的三点，第一件事是我们需要把诊断带到社区。我们一直在做研究，我们开发了一个模型，我们用这些基于DNA的诊断测试。这些是便携式的诊断测试，我们在一个小型的移动诊所里进行测试。这里有两名医护人员。所以我们到社区去现场诊断病例，我们称之为护理点诊断。我们也做其他研究，我们已经开发或正在开发，通过开普敦大学和伦敦学校的研究团队，独立测试。我们正在进行的一项测试是基于蛋白质的测试。我们用质谱法发现了这一点。例如，我们可以使用一种简单的横向流动试验，例如，使用尿液，来快速筛查社区中患有结核病的人。重要的一点是，人们可以快速识别可能患有结核病的个体，从而针对他们进行诊断和治疗。 And we've also been doing work where we've developed a more sensitive tool called ERISA TB for a specific type of TB called exopthalmy tb. I had spoke about that early on. That's TB outside the lungs. And this is being scaled up through a spinoff company at the University of Cape Town. And we, for example, have managed to improve the diagnostic rate of extra pulmonary TB from about 30% using conventional tools to about 90%, which makes diagnosis much more accurate and efficient. So these are some of the examples of how one can make a more efficient and rapid diagnosis of TB.
James - Keertan，恐怕我们只能到此为止了。听起来很有希望。这是开普敦大学的Keertan Dheda。
用噬菌体疗法对抗结核病
Graham Hatfull，匹兹堡大学
结核病的治疗并非微不足道。因为细菌通常在体内至少有一段时间处于休眠状态，它们只是周期性地对抗生素敏感，这意味着药物需要在一段较长的时间内服用;在某些情况下超过6个月。我们还提供鸡尾酒药物，以迅速控制感染，并降低患者发生抗生素耐药性感染的风险。然而，我们看到耐药结核形式的流行率显著增加，包括那些被称为“广泛耐药”的结核形式，不出所料，这会严重限制治疗选择。一种比抗生素更古老的技术——噬菌体疗法，给我们带来了一线希望。这种方法利用有选择地攻击细菌但不接触人体细胞的病毒作为一种活的抗生素。匹兹堡大学的Graham Hatfull一直在开发这种治疗与人类结核病同属一科的细菌(被称为分枝杆菌)的方法。他对克里斯·史密斯(Chris Smith)解释说，他乐观地认为噬菌体疗法可能也会给我们一种对抗结核病的新武器。
格雷厄姆:2017年底，伦敦的一些医生首次联系我们，他们治疗了几名感染了脓肿分枝杆菌的患者。他们都做了肺移植并且服用了免疫抑制药物来支持新的肺，所以他们都得了播散性感染。我们把这些菌株送去筛选看看是否有噬菌体可以专门感染这些细菌，经过多次筛选，我们组装了一种由三种噬菌体组成的鸡尾酒，然后静脉注射，有一些明显的临床效果，我们很高兴看到。从那以后，我们收到了很多很多关于我们是否可以对其他病人做类似的事情的询问，因为这是一个相当普遍的情况，我认为我们现在已经治疗或提供了噬菌体，总共治疗了大约40名病人。
克丽丝:他们都好吗?它能可靠地工作吗?
格雷厄姆:是混合的。所以我们发表了一份报告，总结了前20个病例。在这20个人中，有5个人我不太清楚，因为发生了其他事情。我们真的不知道是哪一种。在4个病例中，患者没有明显受益，但在11个病例中，我们看到了有利的临床或微生物结果，我们认为这是有希望的，特别是考虑到这是一群病情严重、别无选择的患者。
这些病人的感染，是我们所说的人类结核还是他们都是同一家族的成员，但不是人类结核有机体?
格雷厄姆-这些病例都不是人类结核病，但它们确实跨越了各种密切相关的病原体。脓肿分枝杆菌是最常见的。有一个病例是禽分枝杆菌，还有一个病例，它与肺结核最密切相关，是由一种叫做卡介苗的疫苗感染的。
Chris -那么你是否会说，你从40个人身上得到的东西，或者到目前为止你用这种方法管理的东西，现在可以应用于人类结核病?
格雷厄姆:对于结核病本身，我们感到鼓舞的是，临床分离株之间的差异很小。通过广泛的筛选，我们认为我们基本上有三到五种噬菌体可以用作鸡尾酒，基本上可以用于所有感染结核分枝杆菌的结核病患者。
克里斯:那么在实际操作中，这是如何运作的，它是否可扩展?
格雷厄姆:首先要做的决定是什么是管理的根源。到目前为止，我们提供噬菌体治疗的大多数病例，都是通过静脉注射，通常每天两次，但要持续很长时间——几周或几个月。所以静脉注射的想法是噬菌体会进入血液，会找到感染的地方在细菌上复制杀死细菌。
克里斯:所以如果需要几个月的时间，注射这些药物是很长时间的，不是吗?大概这只适用于一小部分病人，那些我们无法用抗生素治疗的病人。
Graham:首先，我认为至少在早期，我们不希望长期依赖噬菌体作为抗生素的替代品。我认为它们更有可能与抗生素一起使用，这至少有可能缩短治疗时间，并可能有助于减少对抗生素的耐药性，这显然是一个主要问题。
克里斯-那对噬菌体的抵抗力呢?
问得好。我们可以预测对噬菌体的耐药性就像你看到的对抗生素的耐药性一样。然而，我们的经验，对于我提到的其他类型感染的治疗，我们确实有治疗其他感染的专业知识，11个病人，我们只使用了一个噬菌体。在这11个案例中，我们从未见过任何抵抗事件。事实上，如果我们在实验室里用噬菌体挑战细菌，我们问，“耐药性多久发生一次?”它似乎发生的频率很低。因此，尽管阻力是一个问题，但我们的经验表明，它可能没有我们想象的那么大。然而，我们总是对它保持警惕，并试图采取一种策略，如果我们有不止一个噬菌体，我们可以在鸡尾酒中使用，那么这将大大降低任何耐药性的发生。
Chris -你对休眠细菌有什么看法吗，这是结核病的一个大问题;人们感染了它，可能会在体内以一种可存活但休眠的状态将其隔离很长一段时间。你的噬菌体能得到这些吗?它们是否像喜力啤酒一样，能让人耳目一新，这是其他啤酒无法企及的?它们能找到这些休眠的细菌并消灭它们吗?
格雷厄姆-这是个好问题。当然，我们不知道，但我们很想了解并找出答案。我们的观点是，尽管我们没有很好的数据，但我们对可能性和选择是非常乐观的。想象一下，如果你可以对噬菌体进行基因改造，让它们被信号分子或小肽修饰，这些信号分子或小肽可以非常明确地将噬菌体定位到这些细菌所在的位置。所以也许我们可以设计噬菌体，让它们专门去找那些隐藏在其他啤酒无法到达的地方的家伙。
利用结核病盔甲上的裂缝
安德烈斯·弗洛托，剑桥大学
科学家们正在尝试解决结核病的另一种方法是探索增强免疫系统的方法，以更好地抵抗感染;人们还在努力了解结核病的分子时钟机制，以便发现新的抗生素可能利用的漏洞。克里斯·史密斯去见剑桥大学的安德烈斯·弗洛托，他在那里做这两件事……
这是一个非常有吸引力的想法，看看我们是否能找到刺激宿主免疫系统的方法，要么在一开始就更有效地杀死细菌，要么在这些被隔离的状态下攻击它。因此，人们对寻找方法非常感兴趣，我们可以针对免疫系统内现有的途径，用药物刺激它们，提高我们身体杀死这些细菌的能力。有很多方法可以做到这一点，当然在实验系统和临床前模型中，这些被证明是非常有效的。
克里斯:多么有效才是非常有效?
安德烈斯:好的，我们最新的论文，目前正在审查中，已经确定了一种模式识别受体。这是一种识别结核产生的某种化合物的受体。如果你能用药物刺激它，你就能在老鼠模型中提高3个对数数量级的杀伤能力。我想弄清楚那是什么……
剩下的细菌会少一千倍。
安德烈斯:对，没错。当然，这并不能证明它在临床上是有效的，但令人兴奋的是，有很多药物已经用于其他适应症，或者实际上是在其他适应症的临床试验中，这些药物可能被重新用于解决结核病的问题。
很明显，由此产生的问题是，为什么免疫系统还没有这样做呢?
Andres -很可能存在着检查和平衡，无论如何都是免疫系统建立的一部分。但很明显，结核病已经进化到可以防止这些事情的发生。因此，我们需要找到一种方法，可以对这些通路进行增压，以克服这些抑制障碍，这样才能成功地杀死它们。所以我们有很多令人兴奋的候选药物，但这些都还没有进行人体试验，但请关注这个领域。
Chris -我们对其他类型微生物的经验，特别是像HIV这样的病毒，是你从多个角度同时攻击它们，这样就更有可能产生积极的结果。你阻止了事物的进化或改变或变得有抵抗力等等。那么我们是否有可能将你所做的与额外的抗生素治疗结合起来呢?
所以治疗肺结核的两个主要目标，一个是使治疗更简单，时间更短。第二个是解决这些多重耐药生物。所以在这两种情况下，你都可以设想将这些所谓的宿主导向疗法与传统或新型抗生素结合起来。
Chris -如果你去刺激人们的免疫系统然后给他们大量的这些药物，这不会让人们感到很不舒服吗依从性可能还是不好?
安德烈斯:所以，在刺激免疫系统，使其富有成效，也就是说，对身体有益，和刺激免疫系统，使你产生炎症反应，这让人感觉很糟糕之间，总是有一个平衡的过程。我们还不知道，因为我们还没有在这种情况下进行临床测试，但有一个期望是，如果在正确的时间使用正确的抗生素，它们应该具有良好的耐受性。
克里斯:我们在抗生素治疗结核病方面有什么有希望的线索吗?因为我知道，世界卫生组织目前非常担心多药结核病和极其广泛的耐药结核病。
安德烈斯:由于盖茨基金会和其他机构的努力，临床试验中抗生素的数量有所增加。所以这是很有希望的。我们在实验室里所做的是思考如何合理地开发新的抗生素。如果我们可以通过使用结构导向设计方法使产生新的抗生素变得更容易，那么从理论上讲，它应该允许我们生产出尽可能多的抗生素，因为我们需要在细菌内多个不同的目标。这是非常令人兴奋的。我们最近得到了盖茨基金会的资助，以了解药物进入细胞的化学规则。如果我们知道这一点，那么我们就可以战略性地计划如何设计药物，以确保它们进入细菌。
克里斯-我想这有点像看着时钟说，时钟是怎么走的?如果我能理解滴答的机制，我就能知道在哪里扔一个扳手来最有效地堵塞它。
安德烈斯:没错。抗生素的挑战在于，它们中的绝大多数都是作为天然产物在环境中发现的。实际上，如果我们试图筛选化学物质来对抗细菌，我们最终会一次又一次地击中同一个目标。所以就像你说的，如果我们在分子水平上理解这个问题，我们就可以说，等一下，这给了我们一个路线图，让我们可以随心所欲地开发这些抗生素，这是非常令人兴奋的。
新的结核病治疗方法是真正的解决方案吗?
Anastasia Koch, Eh Woza和Sebastian Lucas
但是，尽管取得了这些科学进步，值得记住的是，在抗生素出现的几十年前，甚至在科学家发现结核病细菌之前，发达国家的结核病发病率就已经在下降。因此，导致这种急剧下降的原因并不是现代医学，而是生活条件的改善，南非非营利组织Eh Woza的联合创始人阿纳斯塔西娅·科赫(Anastasia Koch)对此表示赞同。
Anastasia -我不相信解决像结核病这样的传染病只会来自新的生物医学干预。我认为这对科学家来说是很不寻常的。我认为艾滋病毒向我们展示了，然后是Covid向我们展示了，你可以有非常惊人的生物医学干预措施，比如新的抗生素，新的疫苗，但如果人们不买它的账，你不能让人们信任你或信任干预措施，它就不会产生预期的影响。我认为为了让人们信任你，你也必须解决疾病发生的社会条件。结核病发生在许多其他的社会条件下，这些也非常重要。
病理学家塞巴斯蒂安·卢卡斯还强调了高质量感染控制的重要性，这可能是我们近期对抗结核病的最佳武器。
Sebastian -在全球范围内减少结核病影响的秘诀是更好地监测，这样我们就可以识别结核病患者，对他们进行适当治疗，找到他们曾经接触过的人，换句话说，通过接触者追踪，看看他们可能感染了谁。为了更有效地做到这一点，我们总是需要更好的药物，特别是因为耐药结核病，我们认为一种有效的疫苗即将问世。我们从1921年开始接种卡介苗。这实际上来自于减毒结核或微生物假体。但不幸的是，它并不是非常有效。它似乎对一个被感染的人是否真的患上结核病有一点影响，但它似乎对你是否真的感染结核病没有太大影响。所以很多人一直在寻找更好的疫苗。目前，我不知道周围有什么好的候选人。最后一点与特殊人群有关，比如那些患有活动性艾滋病毒的人，因为他们特别容易感染一种非常严重的结核病，死亡率比没有感染艾滋病毒等免疫抑制疾病的人高得多。
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