猪流感和禽流感:病毒学、历史和当前事件

流感是一种传染性疾病，我们都有可能在生活中的某个时候感染。虽然有些人认为这只是一种重感冒，但这种感染实际上每年可导致50万人死亡。许多死者来自高危人群:免疫系统较弱的人，如老年人、慢性病患者或非常年幼的人[1]。

导致人类流感的流感病毒大多出现在季节性流行中，在较低的温度下更容易传播，以呼吸道为目标[2]。流感病毒有三种类型:A、B和C。C型病毒引起的是轻度流感，不被认为会引起流行病，而A型和B型病毒几乎每年都会引起季节性症状，其中A型病毒在人类中传播最广[3]。虽然这些类型都是流感病毒，但它们是根据相对较小的结构变异来区分的，这些变异仍然可以解释其影响的差异。鉴于它们的广泛分布和对公共卫生的历史影响，本文将主要关注甲型流感病毒。

除了季节性流行病，流感也可能出现在大流行中，这是一种新的病毒变得能够在人与人之间非常有效地传播并最终传播到世界各地。这些新型病毒通常来自动物，例如甲型H5N1流感，它起源于鸟类，并于21世纪初在世界范围内传播[4,5]。当动物源性病毒在人类身上出现时，媒体经常谈论这个话题(读者可能听说过“猪流感”或“禽流感”)，有时报道与这些全球流行病相关的潜在风险，并提到科学界为寻找有效的预防性疫苗而进行的竞赛。

稍后，我将探讨为什么这些动物源性病毒会使媒体陷入这样的风暴，并询问制造疫苗的竞赛是否合理，或者仅仅是纯粹的危言耸听的结果，但首先让我们从流感病毒的生物学信息开始。

流感病毒:结构和多样性

病毒需要劫持细胞进行复制

虽然构成你我的细胞是微观的、自主的生命形式，通常在微米量级，被膜包裹着，能够自我复制并独立生长，但病毒却截然不同。一般来说，病毒比细胞小几百到几千倍，它们的尺寸在纳米量级。尽管这些微生物有多种形状和结构，但它们中的很大一部分是由一个圆形的蛋白质胶囊组成的，其中包含一条或多条遗传物质链，要么是DNA，要么是RNA。

由于它们的体积小，病毒已经放弃了一些可以让它们像细胞一样完全发挥功能的特征:它们不能独立地复制自己，因此它们需要寻找一个宿主细胞来入侵。它们利用病毒的复制机制，劫持病毒，制造出越来越多的病毒。然后这些细胞扩散，找到新的细胞并重新开始循环。

但是病毒是如何给细胞指示如何组装新的自身副本的呢?这是通过遗传物质，就流感病毒而言，是通过RNA。

病毒携带的RNA就像一本关于如何制造新的病毒粒子(病毒粒子)的书。从被感染的细胞中释放出来，病毒粒子包括它们自己的RNA拷贝，以及它们识别要被感染的新靶细胞所需的一切，并重新开始这个循环。

然而，就像一本书如果没有人读就毫无用处一样，没有细胞感染的病毒只会呆在那里，什么也不做。在细胞内，有一些“木匠”(酶)可以读取指令并制造新的病毒。有时，酶太专注于创造这些微生物的新副本，而忘记了照顾细胞中发生的其他事情，细胞最终会死亡。

流感病毒是劫持细胞的病原体之一，导致细胞衰竭和死亡。相比之下，其他一些病毒就不那么贪婪了。例如，艾滋病毒可以让细胞在开始复制之前长时间(有时是几年)继续完成自己的任务。

免疫系统和流感病毒

一个健康的年轻人感染了流感，通常只要呆在家里喝热茶，就能在一到两周内顺利康复。这是因为有特定的病毒种群在人类社区中持续传播:一旦我们获得对病毒的免疫力(要了解这是如何发生的，请参阅我之前的文章)
"疫苗如何起作用")，我们通常会受到保护。之后，一旦病毒在接下来的冬天卷土重来，随着时间的推移和传播周期(与为每个生物进化奠定基础的机制相同)积累的自然差异很小，我们就会再次生病，而且通常——如果不属于高风险类别——也会同样轻微。但是，如果由于某些原因病毒太难以识别;我们的免疫系统需要一些时间来建立一个有效的防御计划。这种不准备可能造成一个时间窗口，在此期间病毒可能导致疾病的更严重进展，即使在被认为没有并发症高风险的个体中也是如此。

在过去，变异的积累导致流感病毒的多样化，这要归功于一个非常著名的过程，即进化。这与现代猴子和我们的共同祖先随着时间的推移而分化的情况非常相似。然而，对于流感病毒而言，不是区分猴子、人类、灵长类动物等，而是根据其某些成分的结构差异来区分类型和亚型(见下文)。

尽管这些差异(突变)是随机出现的，但并非所有的差异都能在病毒种群中持续存在:这是因为我们的免疫系统施加了选择性压力。简而言之，如果一些修饰使病毒更有可能不被我们的防御机制注意到，那么它的特征就会被传递下去，并可能在病毒种群中稳定下来。相反，如果在这些随机修饰过程中，病毒意外地改变了其生存所必需的特征，从而降低或消除了其复制能力，那么它将更有可能被选中并被杀死，而突变也不会持续下去。

流感病毒的王牌

除了在逃避宿主防御的竞争中积累的缓慢、随机突变(这是所有病毒在某种程度上共有的机制)之外，一些特征可以突然使流感病毒与通常在人群中传播的流感病毒变得非常不同:自然分裂的基因组和多个病毒颗粒感染同一细胞的能力。

流感病毒不像其他病毒，许多病毒都有一个线性的、单一的基因组，其中包含了同一本书上一个接一个的所有组装指令。流感病毒的基因组自然分为8个部分，它们都包含在同一个病毒颗粒中。想象一下，您需要构建的架子单元的8页说明没有装订，也没有页码。有了一些奉献精神，你仍然可以设法找到正确的纸张顺序，并建立家具件。同样，细胞仍然可以构建功能性病毒的病毒后代。

然而，让我们考虑一下重复感染事件，即两种寄生虫同时进入同一宿主时发生的现象。

当被两种流感病毒感染时，细胞必须处理多达16页的指令，即16个基因组片段，以构建病毒的后代。由于细胞无法确定哪些片段来自两种病毒中的哪一种，结果将产生混合的“嵌合”病毒颗粒，其中包含一些来自一种病毒的成分，一些来自另一种病毒，这可能是未知的，因此对我们准备不足的免疫系统来说是灾难性的。

流感病毒的分类

在现代病毒学中，流感病毒是根据它们暴露在表面的两种分子的序列进行分类的:血凝素(H)和神经氨酸酶(N)。对于甲型流感病毒，已经描述了18种H和11种N。例如，广泛传播的H3N2甲型流感病毒在其表面暴露了第三种类型的血凝素和第二种类型的神经氨酸酶。另一种在人类中广泛传播的病毒是H1N1。

血凝素的功能是识别并开始进入目标细胞的阶段，而Nerauminidase的作用恰恰相反，即在一种称为“病毒出芽”的机制下，将新形成的病毒颗粒从细胞中释放出来。

这两种分子存在如此多不同类型的事实是它们在病毒颗粒上的位置的结果:暴露在表面上，H和N更容易被我们的免疫系统识别。在进化机制的驱动下，病毒将需要改变这些分子的某些部分，以便它们能够在不被发现的情况下通过宿主的防御[6]。

然而，考虑到我们的免疫系统可以在识别人体循环中的血凝素和神经氨酸酶方面得到训练，并且通常可以跟上积累的变化，那么病毒在重复感染期间从哪里获得这些分子的新形式呢?

动物传播[7]

虽然乙型流感病毒几乎只感染人类，但甲型流感病毒也可以在动物群体内部和动物群体之间传播。这有时会导致从动物到人类的病毒传播，其特征是从动物种群中“借来”的，并且患者的免疫系统以前不知道。因此，被感染者的免疫系统需要一段时间来建立对这种新病毒的有效反应，从而创造了一个可能对宿主有害的时间窗口。这对公共卫生有一些严重的影响，并解释了为什么乙型流感病毒通常不能利用这种动物到人的传播，所以不容易引起大流行[17]。

A型流感病毒种类最多的不是人类，而是鸟类。虽然大多数H1N1和H3N2是在人与人之间传播的，这意味着感染人类的病毒群体通常只显示两种主要的H和N，但在野生水禽和滨鸟中传播的H和N亚型多达16种。这使得假设存在多达144种H和N的组合成为可能，其中112种已经被确定!鸟类的迁徙模式也促进了这种巨大的多样性，它们在共同的繁殖地或中途停留点相遇，从而与其他鸟类“共享”它们感染的亚型。

禽病毒随后可传播给家禽(如鸡、火鸡、鸭……)，其中H5和H7亚型在家禽中传播最广。最终，人类可以从野生鸟类或家禽身上感染病毒。

然而，鸟类并不是流感病毒的唯一动物宿主:事实上，许多流感病毒也在猪群中传播。由于在它们的呼吸道中存在一些目标分子，猪非常容易感染适应于人类或鸟类的病毒。

简单地说，你和鸡都可以把流感传染给猪!

如果一种禽流感病毒和人类流感病毒同时感染同一只动物，那么这两种病毒可能会出现某种组合。这就是为什么猪有时被贴上新型流感病毒“混合容器”的标签。

动物到人传播的一个典型案例是1997年，当时H5N1病毒在中国从家禽种群“跳”向人类，通过一种特定的基因组片段组合，使其获得了感染人类的能力。在21世纪初，该病毒从亚洲传播到非洲和欧洲，导致数百万家禽感染，以及数百例报告的人类病例，造成许多人员伤亡[5]。

同样，2009年春天，一种猪源病毒传播给人类，引发了1968年以来首次有记录的流感大流行。在这种病毒中，一些片段来自欧亚类鸟猪谱系(其中一个决定在表面暴露什么N)，其他一些片段来自纯猪H1病毒亚型。根据美国疾病控制与预防中心的数据，这次大流行导致151,700至575,400人死亡[8]。

然而，如果伤亡人数与季节性流感的死亡人数如此接近，为什么这种病毒如此可怕，为什么科学界对此保持警惕?

向过去学习:疫苗竞赛

尽管2009年的大流行造成了大约50万受害者的悲惨死亡人数，但在历史上有一个特定的时期，情况变得特别严重[9]。1918年和1919年的流感大流行，“西班牙流感”在全球造成4000万人死亡，死亡人数超过了第一次世界大战本身。西班牙流感在一年内的死亡人数超过了1347年至1351年黑死病造成的死亡人数，是有史以来最致命的流行病之一[10]。11)。现在公认1918年的疾病是由一种具有禽类特征的病毒源引起的，这种病毒在流行之前的几十年里没有在人类中传播[12]。

许多病例报告说，人们在最初感到不适的数小时内死亡，20至40岁的成年人死亡率最高:与季节性流感的普遍情况相反，年轻人特别容易感染这种疾病。这是由于他们的免疫系统比普通高危人群的免疫系统更强，这引发了年轻人无法承受的激烈反应[13]。“西班牙流感”这个名字是由于我们从这个国家得到的特别致命的报告作为证据。然而，考虑到西班牙在第一次世界大战期间的中立性，很可能是其他卷入冲突的国家的军事审查制度，以限制有关其伤亡人数的准确信息的传播。

1918年早春，第一批病例出现在堪萨斯州。几周后，欧洲也开始报道许多事件，尽管——请注意——绝对没有迹象表明这种流感流行病可能比通常的流行品种更危险。

在接下来的几个月里，病毒积累了一些突变，并于1918年9月至11月卷土重来，呈现出不可预测的致命特征。从那一刻起，流感以一波又一波的感染迅速传播，造成许多人死亡。

这种疾病的早期症状包括流感感染的一些正常症状，如发烧、喉咙痛、疲惫、头痛、四肢痛和咳嗽。此外，一些患者可能会出现呕吐、腹泻和剧烈鼻血。大多数有这些症状的患者可以完全康复，而其他人则会复发。他们的体温会再次升高，并出现严重的呼吸问题，其中一些人会出现大量肺出血，最终导致患者死亡[14]。

1918年，流感没有特别的治疗方法，也没有预防疫苗。事实上，当时既没有知识也没有技术来证明病毒本身的存在，只是单纯的猜测，人们认为流感是由细菌感染引起的[15]。尽管如此，由于也可以生产针对细菌性病原体的疫苗，专家们开始尝试开发针对他们认为是大流行原因的准备工作。这种不准确性对他们的目的来说不是好兆头，所有候选疫苗都被证明无效[14]。

随着疫苗成功预防感染的希望越来越渺茫，从业者开始致力于其他治疗流感的方法。不幸的是，当时的药物(如Vicks Vapo-Rub和阿托品胶囊)在改善感染者状况方面收效甚微[14]。

出乎意料的是，1918年末第二波流感爆发后，伤亡人数突然下降，人们认为到1919年夏天大流行就结束了。

随后在1957年、1968年和2009年发生的大流行性流感病毒，通过不同的传播途径，是从引起1918年大流行的流感病毒演变而来的。1918年流感病毒的血凝素与2009年流感大流行的血凝素有许多相似之处，这一事实即使在这么长的时间之后也有一些实际意义:尽管自1918年致命的世界流行病以来已经过去了90多年，但在青年时期接触过1918年流感病毒的老年幸存者仍然受到感染的保护，这要归功于他们对免疫防御的记忆。令人着迷的是，经过这么长时间，他们的免疫系统细胞仍然能够识别旧流感病毒的结构特征(有关这种记忆机制的更多细节，请参阅“疫苗如何工作”)[16]。这种致命的病毒虽然杀死了很多人，但却为那些被感染但成功存活下来的人提供了一种保护工具，使他们免受未来类似的感染。利用我们免疫系统的记忆是接种疫苗的基础，但多亏了疫苗，我们现在不需要冒着被一种循环的、潜在有害的病毒感染的风险来获得免疫力。如今，通过让我们的机体接触疫苗中含有的死亡、修饰或破碎的微生物，我们可以保护我们自己和我们的孩子免受危险的、完全具有传染性的病毒或细菌的侵害。

除了2009年4月爆发的流感病毒和1918年大流行流感病毒共有的这些结构特征外，两者之间还有一些共同的特征:2009年H1N1流感的早期表现(死亡率低，出现在春季)与西班牙流感的第一波较为温和的流感非常相似。几年前，当面对一种新病毒的出现时，2009年的病毒学家无法排除这种病毒会像1918年那样，在第二波更致命的浪潮中发生变异。

在这种情况下，由于有可能研制出一种保护性疫苗，却无法预测这种流行病的实际结果(据称尼尔斯·玻尔曾说过，“很难预测，特别是对未来很难预测”)，人们可能会理解，专家们倾向于从过去吸取教训，保持谨慎，鼓励人们接种疫苗，以预防一种他们无法排除在灾难性后果大流行中卷土重来的病毒。

宁可安全，不要后悔!