多发性硬化的替代药物

MS有缓解和复发的模式;这是因为这种疾病会周期性发作，对神经系统造成损害，然后神经系统会慢慢自我修复。但它并不能完全修复已经造成的损害，这会导致症状的逐步恶化。

克里斯·史密斯采访了加州斯克里普斯研究所的卢克·莱尔森，他在那里发现了一些可能能够阻止甚至逆转这种情况的药物。

克里斯:那么，跟我们谈谈你采取的方法吧。

Luke -所以，我们听说多发性硬化症是一种与轴突脱髓鞘有关的疾病它会导致神经功能障碍正如你刚才所描述的，这种疾病的特征是复发和缓解阶段，最终，我们得到了疾病的进展。我们所知道的是，在疾病缓解阶段，有一群干细胞衍生细胞被称为少突胶质前体细胞它们被招募到受伤的部位，然后分化成一个成熟的细胞，可以使受损的轴突重新形成髓鞘。

Chris -那么，稍微翻译一下，这些干细胞在神经系统中能够产生相同的细胞，产生髓磷脂，髓磷脂在疾病中受到攻击，在炎症中消失，这些干细胞可能会产生新的细胞，重新形成髓鞘，修复损伤。

卢克-没错。因此，从观察多发性硬化症患者的慢性病变，这些病变的组织病理学来看，在疾病的进展阶段，仍然有大量的前体细胞存在。然而，他们被发现处于这种中间停止分化的状态，所以他们不能完全成熟为一个可以修复受损轴突的细胞。

克里斯:这有点像你在车库里，你有一辆需要修理的车，那里有所有的备件，但它们不是直接装到车上的。

卢克-没错。所以，在过去的十年里，人们提出的是一种有效的治疗多发性硬化症的补充方法与免疫抑制策略相结合我们已经听说过的是确定可以直接诱导那些处于分化停止状态的前体细胞分化的药物。

克里斯-那你是怎么做到的?你是怎么做到的?

Luke -所以，我们采用的方法是人们提出的，我们使用了一种无偏倚的高通量显微镜细胞方法。我们从大鼠视神经中提取原代细胞，并开发了实验条件，我们可以模拟停止分化，然后筛选100,000种化合物，寻找潜在的候选药物，诱导分化为髓鞘碱性蛋白阳性的成熟少突胶质细胞。

克里斯:基本上，你在培养皿中培养一些细胞，如果它们倾向于制造髓磷脂的话。然后，你会吸入多达10万种不同的化学物质。所以，换句话说，你要做很多很多次，看看这些化学物质是否会让这些细胞回到一种想要制造髓磷脂的状态，然后你就可以说，“啊哈!这可能是一种修复多发性硬化症病变的潜在药物。”

卢克-没错。由此，我们实际上识别出了一些化合物。其中一些以前没有被描述过，属于一类所谓的神经递质受体调节剂，它在体外有效地诱导OPC分化。因此，我们决定快速追踪这些化合物的分析，因为它们中的一些实际上是被批准的药物，已知是集中作用的，也就是说，它们可以进入脊髓或大脑。因此，它们具有快速发展到临床发展的潜力。

克里斯-你发现了什么毒品?

卢克:我们发现的最有效的化合物是一种被批准的药物，叫做苯托品，目前用于治疗帕金森病。通过药理学，我们确定这种化合物的活性依赖于一种特定的神经递质受体，毒蕈碱受体的拮抗作用。

换句话说，通过阻断受体，它使细胞变得活跃。

Luke -对，这与去年一个意大利小组报告的发现是一致的他们表明受体的激活实际上诱导了增殖并抑制了前体细胞的分化。

Chris -你是否有任何证据表明，至少在动物身上，如果没有其他证据，如果你给这种药物，它可以补救在多发性硬化症中造成的损害?

卢克:一旦我们确定了这种化合物，并意识到这是一种FDA批准的药物，可以对中枢神经系统起作用，我们决定在体外和体内使用小鼠模型对其进行评估。所以在体外，我们证明了我们可以在共培养实验中使现有的轴突再髓鞘化。然后我们观察了药物在两种脱髓鞘和再脱髓鞘小鼠模型中的活性。第一个是复发缓解模型，MS的炎症模型被称为plp诱导的EAE模型。我们发现苯托品在降低这种疾病的临床严重程度方面有显著的效果。其疗效与现有的标准治疗免疫抑制药物相当或更好。然后我们在另一个模型中继续研究这是一个非炎症毒性模型称为(24:56)模型。再一次，我们发现这种药物对提高多发性硬化症患者体内髓鞘再生的速度有显著的效果。

克里斯-那肯定是积极的原因，卢克。谢谢你！