抗组胺药能阻止亨廷顿氏病

亨廷顿舞蹈症是一种可怕的遗传性神经退行性疾病。症状通常在30多岁时开始出现，包括异常的运动和认知变化。它们是由被称为纹状体的大脑区域的逐渐丧失引起的，纹状体是对神经递质化学物质多巴胺做出反应的神经元群。阻断多巴胺以减少细胞的活动可以产生一些症状缓解，但这样做的副作用是不愉快的。最近，QMUL的Peter McCormick发现，除了受影响细胞上的多巴胺受体外，还有组胺受体。正如他告诉克里斯·史密斯的那样，阻断这些次级物质可以平息对多巴胺的反应，在实验小鼠中似乎可以阻止症状的进展……

彼得:几年前我们发现组胺受体可以改变多巴胺受体的功能。所以我们想，我们能否利用这一特点，通过组胺抑制失控的多巴胺?

克里斯:那是怎么回事呢?组胺是向相同的细胞发出信号，它只是对这些细胞对多巴胺的反应产生影响吗?

彼得:我们认为现在的情况是，在多巴胺发射塔旁边有一个组胺发射塔。通过药物靶向组胺，我们可以抑制多巴胺无线电塔的输出信号，这也不允许它发出信号。所以基本上是运行干扰。

为什么这最终会转化为对疾病过程的益处?

彼得:我们认为它减缓了多巴胺发出信号的能力，这些神经元也不那么活跃了。所以他们更有可能活下来而不是死亡。

克里斯-所以疾病的过程仍然在下面抱怨，你没有影响它。但你所做的是控制它对细胞脆弱性的影响，否则细胞就会死亡。

彼得:没错。所以我们并不是专门针对亨廷顿氏蛋白，我们并没有治愈这种疾病，但我们能够减缓病情的发展。希望是因为临床上有很多组胺化合物，它们可能会被重新用于治疗亨廷顿舞蹈症。

克里斯-你是怎么做到的?估计这还不是临床试验。这是临床前的动物数据。

彼得:没错。这是正确的。所以我们必须在一开始就证明我们的想法是可行的。所以我们首先在亨廷顿舞蹈症的细胞模型中进行研究，然后我们把它带到亨廷顿舞蹈症的老鼠模型中。后来我们从一个脑库，人类脑库中发现，这两种受体的相同目标在亨廷顿舞蹈症患者早期就存在。

Chris -所以这表明如果你把这个应用到人类身上，因为在你的实验动物身上有相同的目标，它应该是有效的。但是在这些患有亨廷顿氏症的啮齿动物身上有什么不同呢?你的干预对这些老鼠的结果和临床过程有什么影响?

彼得:是的。所以在这种疾病中，尤其是在临床前模型中，你很早就开始看到神经元死亡。你开始看到认知问题。他们在记忆、短期记忆、长期记忆、空间记忆和运动方面都有问题。所有这些，我们都可以通过一种针对组胺受体的药物来逆转。

克里斯:你说的逆转，是指只要动物继续服用药物，它们就不会表现出任何亨廷顿舞蹈病的常见症状吗?

彼得:没错。我们没有看到任何疾病症状的发展，也没有看到任何神经元死亡。有趣的是，我们对这些动物进行了很短的治疗，但在我们停止治疗一个月后，我们仍然可以看到效果，这表明用这种方法进行早期干预可能真的会带来一些令人兴奋的好处。

克里斯:问题是那些服用多巴胺阻断药物的人，描述了可怕的副作用。

彼得:是的。

克里斯-有没有可能，因为组胺受体存在于这些脑细胞中是有原因的，有没有可能我们只是用一种副作用换取另一种副作用而你的动物仍然会表现出认知问题或者至少是情绪问题，甚至是保持清醒的问题因为你阻断了这些受体?

彼得:现在我们没有深入讨论副作用。我认为这是必然会出现的问题之一。在对照组动物身上，我们也没有看到任何不寻常的认知变化。当然会有风险。但我认为，如果你和很多患有这种疾病的病人交谈，你会发现这种病很让人虚弱。我的预测是，这些副作用将远远小于针对多巴胺受体本身。

克里斯:下一步是不是要在临床试验中对亨廷顿舞蹈症患者进行正式评估让他们服用一些抗组胺药看看是否能改变他们综合症的进展?

首先我们要做的是选择正确的分子。我认为我们在临床前实验中使用的分子非常有效，但还有其他候选分子我想在临床前模型中进行测试，以确保我们在进入人体之前得到正确的分子。