在实验室里制造痛苦

多达五分之一的人饱受慢性疼痛的折磨，但我们的能力长期以来，由于无法在实验室中研究人类疼痛神经，理解和开发更好的治疗方法一直受到阻碍。现在，哈佛大学的一个研究小组已经找到了一种方法，可以对皮肤细胞进行基因重组，这种细胞被称为成纤维细胞，并将它们转化为可以在培养皿中研究的痛觉神经细胞。克里斯·史密斯采访了领导这项研究的哈佛科学家克利福德·伍尔夫。

Clifford:我在职业生涯的大部分时间里都在研究疼痛神经生物学，其中一个挑战是如何在无法从活体患者身上提取组织样本的情况下研究人类的疼痛。因此，我们对人类神经系统是如何产生疼痛的知之甚少。因此，我们研究的目标是看看我们能否将容易获得的细胞转化为非常难以获得的细胞，特别是那些与疼痛产生有关的细胞。

Chris -你到底想把什么类型的细胞变成什么?

Clifford -我们的研究材料，成纤维细胞。这些是常见的细胞，是身体大多数组织的粘合剂，在皮肤中尤为突出。我们的目标是将这些细胞直接转化为一组我们称之为伤害感受器的细胞这些细胞是周围的感觉神经元，在我们的皮肤里，在我们的肌肉里，在我们的关节里，它们对组织损伤的刺激做出反应并引发我们称之为疼痛的感觉。

克里斯:你是如何使细胞从这些非常普通的皮肤成纤维细胞转变成更专门的疼痛探测神经细胞的?

Clifford——如果你喜欢细胞炼金术，这是一个例子。这样做的方法是关闭所有那些使成纤维细胞成为成纤维细胞的基因然后打开那些使疼痛神经元成为疼痛神经元的基因。我们的方法是在成纤维细胞中表达一组被称为转录因子的蛋白质，它们与DNA结合，通过这种方式，它们控制了整个基因网络的表达。它们开启了许多基因，关闭了其他基因，我们的研究目标是利用转录因子，这种转录因子可以独特地使那些产生疼痛神经元的基因在以前是成纤维细胞的细胞中表达出来。

克里斯-通过你的研究，你发现这些重新编程的皮肤细胞和真正的神经细胞有多像?

Clifford:我们根据这些细胞表达的基因、细胞的形态或形状、它们的功能、比如产生动作电位的能力来定义这些细胞的特性，动作电位是一种能够在神经系统中进行处理的电活动，以及疼痛神经元中存在的独特特征。例如，疼痛神经元表达一种叫做TRPV1的离子通道，这种离子通道在42度及以上的有害热刺激下被激活，导致我们在强烈的高温体验中发出“哎哟!”同样的通道被辣椒素激活，辣椒素是辣椒中的辛辣成分。辣椒辣的原因是它激活了这个通道。例如，我们可以发现我们的疼痛神经元对辣椒素的反应会产生强烈的动作电位，如果你喜欢，它们会在盘子里发出“哎哟!”

克里斯:所以，这看起来真的像是他们在再现真实的人在真实的情况下发生的事情。我知道你说过很难在培养皿中模拟人体的情况因为很难得到真正的样本。现在，你可以这样做了。你会期待你的培养皿神经元尝试回答什么样的问题?

Clifford:这些细胞显然不能再现人类的全部疼痛体验，但我们认为，它们无疑是研究疼痛开始的非常有用的模型。考虑到这一点，我们认为它们将对研究减轻疼痛的药物——镇痛药非常有用。我们还认为，它们在帮助识别可能损害这些神经元的有毒化学物质方面非常有用。其中一个特别的类别是癌症化疗药物已知会产生疼痛和神经病变这会杀死病人的感觉神经元。这些副作用非常严重，以至于许多患者因为这些严重的副作用而终止了可能挽救生命的治疗。我们能够证明，我们制造的这些神经元对至少一类癌症药物有反应，这向我们表明，我们可能能够检测出哪些个体有更高的不良反应风险。我们也希望能够确定哪些人有患上慢性疼痛的风险。不是每个人都有同样的风险，比如手术后。一些患者没有进一步的不良反应，而另一些患者则会发展成持续多年的严重的使人丧失行为能力的疼痛。如果我们至少可以对其中的某些方面进行建模，我们就可以识别出那些需要积极管理以降低慢性疼痛风险的患者。