痴呆症是一个总称，涵盖了一系列神经退行性疾病，包括阿尔茨海默氏症(最常见的形式)、额颞叶痴呆、血管性痴呆等。然而，尽管这些疾病都有不同的症状，影响大脑的不同部位，但它们都归结为相同的生物学原理:神经细胞死亡。虽然有一些治疗方法可以帮助缓解某些类型的痴呆症的症状，但我们仍然没有治愈方法。
为了弄清楚科学家们是如何利用遗传学来理解痴呆症的，凯特·阿尼去了伦敦大学学院神经病学研究所，会见了丽塔·格雷罗和何塞·布拉斯夫妇。她首先请何塞解释一下我们目前所知道的基因在痴呆症中的作用。凯特特别想知道，这些情况是由我们一生中获得的基因变化引起的——就像癌症一样——还是受到一直存在的基因变异的影响。
据我们所知，这是从出生开始的。所以在癌症中，情况略有不同因为你可以进入一个有疾病的组织，有癌症的组织，你可以看到是否有变化。
对于患有痴呆症的人来说，你不能进入疾病发生的大脑区域，只观察那些细胞的DNA。你不可能把针扎进活人的大脑然后从中提取DNA。所以，据我们所知，这是一个人的基因构成带来的更多变化。
什么类型的基因变异和变化似乎是主要的嫌疑人?
何塞:所以对于所有这些疾病，对于所有这些痴呆症，我们知道有许多基因与之相关，它们对几乎所有的疾病都是不同的。我们有几种方法来研究与痴呆症有关的基因。我们研究导致这些疾病的基因，这些基因发生了非常罕见的突变，当它们出现时，你就会生病。
凯特:这些是你能从家庭中看到的情况吗?有些家庭有很多相同类型的痴呆症。
何塞-没错。正是这些类型的突变导致了这些疾病。它们非常罕见。这是一小部分，例如，在阿尔茨海默病中，所有阿尔茨海默病中有一小部分是家族性的，有一小部分突变。但另一方面，即使知道一个非常罕见的基因与一种疾病有关，对我们来说也是非常有用的，因为它使我们能够识别与这些疾病有关的生物途径。因此，寻找这些基因是一个非常活跃的研究领域。
凯特-丽塔，在试图理解这些基因，这些错误的途径是如何参与的方面，你在实验室里采取了什么样的方法，一起工作?
丽塔:我们在实验室里主要使用两种方法。我们观察家庭中的遗传变异，我们比较个体之间的遗传变异，例如，患有痴呆症的个体和家庭中健康的个体。通过比较家族内部的基因变异，在某些情况下，我们能够识别导致该家族疾病的突变和基因。因此，这主要用于发现致病突变。
当患者发生这种突变时，他或她将在其一生中患上这种疾病。但我们也用这种遗传变异来比较一大群痴呆症患者和一大群健康人群。当我们做这种比较时，我们试图做的是识别风险因素。这些人的基因组变异要么对痴呆症有保护作用要么会增加这些人患痴呆症的风险。
我们已经从能够同时在几百个个体中观察少数几个变异。现在，我们可以一个碱基对一个碱基对地观察整个基因组，所以当我们这样做的时候，这是一个非常令人难以置信的分辨率。我们可以在很多病人和人身上做这个，所以这在过去的十年里真的是一个非常非常大的进步。
Kat -如果我对遗传学有什么了解的话，那就是数据和技术的爆炸式增长，但是-哦，我的天哪!-它使事情变得非常复杂。那么你是如何从-正如你所描述的，你已经有了这些非常强烈的影响基因变异，在家族中追踪的突变，你知道它们肯定会进化，它们肯定会使细胞出错，导致细胞在某些类型的痴呆症中死亡。
成千上万的人都有这些基因变异，这些变异会微妙地增加或降低他们患这种疾病的风险。那么你如何将这些基因变异与实际行动联系起来呢?你怎么知道所有这些成百上千的基因变异实际上可能在做什么?
何塞:这是一个非常好的问题，也是一个很难回答的问题。所以当我们做丽塔提到的这些研究时——这些关联研究——我们确定了与这种疾病有关的基因组区域。我们没有识别基因，也没有必要识别变异本身会增加或减少疾病风险。
再一次，从区域来看所以实际的变异和它们的影响是非常困难的。所以，这些是我们目前正在做的事情。这是一个非常重要的问题，但对于这些区域的绝大多数，我们还没有真正能够确定这些关联的驱动机制。
考虑到你正在寻找这些变化，你正在努力研究它们，这听起来像是一个可怕的问题，但是，有什么好处呢?这如何能真正改善痴呆症患者及其家人的处境呢?你会用这些知识做什么?
丽塔:第一个答案是直接对病人说。很难看出这里会发生什么，但从疾病的角度来看，它给了我们很多关于生物学和病理生物学的知识我们在病人身上看到了什么。当然，我们的目标是获得这些信息并开发治疗方法，开发针对这些基因或蛋白质的新药。
现在就遗传变异和风险而言，我们能做的和目前正在做的是根据他们所有的变异来建立风险模型把这些都放到同一个模型中最后得到一个分数它最终会告诉我们这个人患疾病的风险是否会更高。
Jose -这些分数对临床试验很重要。所以我们希望在临床试验中有最好的群体，这样我们才能从这些试验中得到最有力的答案。如果我们能根据他们的基因组成来确定与我们所做的每项研究更相关的个体，这将使我们能够进行更好的临床试验和我们目前所能做的。
凯特:有直接面向消费者的测试，比如23andMe，他们特别关注一种与阿尔茨海默氏症风险相关的变异。我认为是APOE基因。人们能从这种测试中学到什么?
丽塔-所以，它是阿尔茨海默病最强的遗传风险因素。这么说，这意味着如果你有风险等位基因我们称之为E4等位基因，这并不意味着那个人会患上阿尔茨海默病。这只是意味着患这种疾病的风险增加了。
何塞:就我个人而言，我倾向于直接面向消费者的测试。我一直认为掌握信息是件好事。当然，你需要能够处理丽塔所逃避的信息。但另一方面，你想要尽可能多地了解自己。这是了解你自己的一个很好的方法。
Kat:如果你发现自己携带的这种变异会增加患阿尔茨海默氏症的风险，你能做些什么吗?我们听说，为了降低患心脏病的风险，你应该锻炼，你应该健康饮食。如果可以的话，人们可以做些什么来降低患痴呆症的风险呢?
何塞-嗯，你可以锻炼你的头脑。这是我们认为有帮助的方法之一。你可以保持活跃的思想，保持活跃的身体。我们认为所有这些都是有用的，但当然，我们没有治疗方法。因此，患阿尔茨海默病的高风险因素可能会让你更早开始做这些事情。
如果你患上这种疾病，这可能会延迟发病因为正如丽塔所说，拥有E4等位基因并不意味着你会患上这种疾病。所以，掌握这些信息在很多情况下是非常有用的。
凯特-何塞·布拉斯和丽塔·格雷罗来自伦敦大学学院神经病学研究所。
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