这个月我们来看看基因在痴呆症中扮演的角色，看看研究人员是如何利用这些知识来开发急需的治疗方法的。此外，英国生物银行发布了大量大数据，我们本月的基因是一位剑客。
在这一集里
痴呆存在于你的基因中吗?
来自伦敦大学学院的何塞·布拉斯和丽塔·格雷罗
痴呆症是一个总称，涵盖了一系列神经退行性疾病，包括阿尔茨海默氏症(最常见的形式)、额颞叶痴呆、血管性痴呆等。然而，尽管这些疾病都有不同的症状，影响大脑的不同部位，但它们都归结为相同的生物学原理:神经细胞死亡。虽然有一些治疗方法可以帮助缓解某些类型的痴呆症的症状，但我们仍然没有治愈方法。
为了弄清楚科学家们是如何利用遗传学来理解痴呆症的，凯特·阿尼去了伦敦大学学院神经病学研究所，会见了丽塔·格雷罗和何塞·布拉斯夫妇。她首先请何塞解释一下我们目前所知道的基因在痴呆症中的作用。凯特特别想知道，这些情况是由我们一生中获得的基因变化引起的——就像癌症一样——还是受到一直存在的基因变异的影响。
据我们所知，这是从出生开始的。所以在癌症中，情况略有不同因为你可以进入一个有疾病的组织，有癌症的组织，你可以看到是否有变化。
对于患有痴呆症的人来说，你不能进入疾病发生的大脑区域，只观察那些细胞的DNA。你不可能把针扎进活人的大脑然后从中提取DNA。所以，据我们所知，这是一个人的基因构成带来的更多变化。
什么类型的基因变异和变化似乎是主要的嫌疑人?
何塞:所以对于所有这些疾病，对于所有这些痴呆症，我们知道有许多基因与之相关，它们对几乎所有的疾病都是不同的。我们有几种方法来研究与痴呆症有关的基因。我们研究导致这些疾病的基因，这些基因发生了非常罕见的突变，当它们出现时，你就会生病。
凯特:这些是你能从家庭中看到的情况吗?有些家庭有很多相同类型的痴呆症。
何塞-没错。正是这些类型的突变导致了这些疾病。它们非常罕见。这是一小部分，例如，在阿尔茨海默病中，所有阿尔茨海默病中有一小部分是家族性的，有一小部分突变。但另一方面，即使知道一个非常罕见的基因与一种疾病有关，对我们来说也是非常有用的，因为它使我们能够识别与这些疾病有关的生物途径。因此，寻找这些基因是一个非常活跃的研究领域。
凯特-丽塔，在试图理解这些基因，这些错误的途径是如何参与的方面，你在实验室里采取了什么样的方法，一起工作?
丽塔:我们在实验室里主要使用两种方法。我们观察家庭中的遗传变异，我们比较个体之间的遗传变异，例如，患有痴呆症的个体和家庭中健康的个体。通过比较家族内部的基因变异，在某些情况下，我们能够识别导致该家族疾病的突变和基因。因此，这主要用于发现致病突变。
当患者发生这种突变时，他或她将在其一生中患上这种疾病。但我们也用这种遗传变异来比较一大群痴呆症患者和一大群健康人群。当我们做这种比较时，我们试图做的是识别风险因素。这些人的基因组变异要么对痴呆症有保护作用要么会增加这些人患痴呆症的风险。
我们已经从能够同时在几百个个体中观察少数几个变异。现在，我们可以一个碱基对一个碱基对地观察整个基因组，所以当我们这样做的时候，这是一个非常令人难以置信的分辨率。我们可以在很多病人和人身上做这个，所以这在过去的十年里真的是一个非常非常大的进步。
Kat -如果我对遗传学有什么了解的话，那就是数据和技术的爆炸式增长，但是-哦，我的天哪!-它使事情变得非常复杂。那么你是如何从-正如你所描述的，你已经有了这些非常强烈的影响基因变异，在家族中追踪的突变，你知道它们肯定会进化，它们肯定会使细胞出错，导致细胞在某些类型的痴呆症中死亡。
成千上万的人都有这些基因变异，这些变异会微妙地增加或降低他们患这种疾病的风险。那么你如何将这些基因变异与实际行动联系起来呢?你怎么知道所有这些成百上千的基因变异实际上可能在做什么?
何塞:这是一个非常好的问题，也是一个很难回答的问题。所以当我们做丽塔提到的这些研究时——这些关联研究——我们确定了与这种疾病有关的基因组区域。我们没有识别基因，也没有必要识别变异本身会增加或减少疾病风险。
再一次，从区域来看所以实际的变异和它们的影响是非常困难的。所以，这些是我们目前正在做的事情。这是一个非常重要的问题，但对于这些区域的绝大多数，我们还没有真正能够确定这些关联的驱动机制。
考虑到你正在寻找这些变化，你正在努力研究它们，这听起来像是一个可怕的问题，但是，有什么好处呢?这如何能真正改善痴呆症患者及其家人的处境呢?你会用这些知识做什么?
丽塔:第一个答案是直接对病人说。很难看出这里会发生什么，但从疾病的角度来看，它给了我们很多关于生物学和病理生物学的知识我们在病人身上看到了什么。当然，我们的目标是获得这些信息并开发治疗方法，开发针对这些基因或蛋白质的新药。
现在就遗传变异和风险而言，我们能做的和目前正在做的是根据他们所有的变异来建立风险模型把这些都放到同一个模型中最后得到一个分数它最终会告诉我们这个人患疾病的风险是否会更高。
Jose -这些分数对临床试验很重要。所以我们希望在临床试验中有最好的群体，这样我们才能从这些试验中得到最有力的答案。如果我们能根据他们的基因组成来确定与我们所做的每项研究更相关的个体，这将使我们能够进行更好的临床试验和我们目前所能做的。
凯特:有直接面向消费者的测试，比如23andMe，他们特别关注一种与阿尔茨海默氏症风险相关的变异。我认为是APOE基因。人们能从这种测试中学到什么?
丽塔-所以，它是阿尔茨海默病最强的遗传风险因素。这么说，这意味着如果你有风险等位基因我们称之为E4等位基因，这并不意味着那个人会患上阿尔茨海默病。这只是意味着患这种疾病的风险增加了。
何塞:就我个人而言，我倾向于直接面向消费者的测试。我一直认为掌握信息是件好事。当然，你需要能够处理丽塔所逃避的信息。但另一方面，你想要尽可能多地了解自己。这是了解你自己的一个很好的方法。
Kat:如果你发现自己携带的这种变异会增加患阿尔茨海默氏症的风险，你能做些什么吗?我们听说，为了降低患心脏病的风险，你应该锻炼，你应该健康饮食。如果可以的话，人们可以做些什么来降低患痴呆症的风险呢?
何塞-嗯，你可以锻炼你的头脑。这是我们认为有帮助的方法之一。你可以保持活跃的思想，保持活跃的身体。我们认为所有这些都是有用的，但当然，我们没有治疗方法。因此，患阿尔茨海默病的高风险因素可能会让你更早开始做这些事情。
如果你患上这种疾病，这可能会延迟发病因为正如丽塔所说，拥有E4等位基因并不意味着你会患上这种疾病。所以，掌握这些信息在很多情况下是非常有用的。
凯特-何塞·布拉斯和丽塔·格雷罗来自伦敦大学学院神经病学研究所。
联想犯罪感
来自伦敦大学学院的拉斐尔·法拉利和雷丁大学的克劳迪娅·曼佐尼
我们开始发现一些与痴呆症相关的基因缺陷和变异，但我们对它们的实际作用知之甚少。伦敦大学学院神经学研究所的拉斐尔·法拉利和雷丁大学的克劳迪娅·曼佐尼正试图找出答案。Kat Arney采访了他们以了解更多信息。
Raffaele:你真正想做的一件事是首先识别基因，因为基因和蛋白质之间有直接的关系，这很重要，因为我们可以立即知道可能的影响。
这就是找出是什么基因导致了神经细胞中可能出现问题的物质。
拉斐尔:对。我们将能够命名一种受遗传变异影响的蛋白质。基因和蛋白质之间有直接的关系。通常情况下，我们知道蛋白质的功能，所以我们可能能够在第一眼就能更多地了解大脑细胞内分子上发生的事情。
所以你可以说，“嗯，这个基因看起来很严重。它可能会产生严重破坏的蛋白质，所以它可能不会起作用。”
Raffaele:这是我们能做的一件伟大的事情，但这实际上只是一小部分信息，还不能让我们对脑细胞的问题有一个广泛的了解。
凯特:所以最基本的问题是，测序研究，全基因组关联研究，家庭研究已经抛出了所有这些基因或DNA的这些区域，你说，“是的，他们在这类疾病中有所作为。”但我们仍然不知道，所以我猜这就像，如果你看一间办公室，你可以说，“好吧，这个人在办公室工作，但我们不知道他们的工作是什么，他们在做什么。”
克劳迪娅，我们如何尝试和利用这些基因，我们对这些基因的了解，并找出这些东西实际上在做什么因为我想有一个你找到的基因列表是可以的。但如果我们不知道他们是干什么的，那就什么都不是。
克劳迪娅:这正是我们面临的问题，也是每个人都面临的问题。从某种角度来看，遗传学比功能生物学更简单，因为你是在孤立地识别基因。但是当你试图了解这个基因的作用时，你需要进入细胞环境细胞环境中的基因，与其他基因和蛋白质合作。所以你需要看一些更复杂的东西。
功能生物学通常比遗传学要花更多的时间来分析和识别与特定基因相关的功能。即使我们知道与特定基因相关的功能，也许我们不知道疾病中的功能因为基因在正常情况下的功能是一回事，但我们需要了解当发生突变时功能是如何变化的。
凯特:通常情况下，我们会在实验室里用细胞或动物模型做那些烦人的实验，花费年复一年的时间。我知道人们可以用整个职业生涯来研究一个基因和这个基因的产物是如何在某种疾病中出错的。我们没有那么多时间。你要怎么加快速度?
克劳迪娅-还有你做这些实验所需的钱。所以，这就是为什么Raf和我几年前开始谈论我们如何做一些不同的事情，找到一种方法，不是解决问题，而是找到一种方法来简化信息从遗传学到功能生物学的传递。
给你们一些线索从哪里开始看这个函数。
克劳迪娅-没错。所以，我们决定要走的路是停止一次只研究一个基因，而是试着有一个更广泛的视角，对发生的事情有一个更全面的概述，评估我们所知道的与某种特征相关的所有基因，并把所有基因放在一起看它们是否能给我们指明一个方向。为了做到这一点，我们决定开始使用已经可用的、已经生成的、并且在公共领域免费提供的数据库。
Kat:回到办公室的类比，你试图使用已经存在的数据来计算——这个人是在财务团队还是人力资源团队工作?-你在看什么样的数据?
克劳迪娅-是的。我们现在看的是蛋白质-蛋白质相互作用类型的数据。我们正计划转向其他数据集，但目前，我们真正关注的是蛋白质之间的相互作用。这个想法是蛋白质一起工作，它们相互作用。有一个原则被称为联想有罪原则。
如果我们知道蛋白质A的功能我们知道蛋白质A与蛋白质B相互作用，但我们不知道蛋白质B的功能，好吧，只要知道蛋白质B能够与蛋白质A相互作用，我们就可以推断出蛋白质B的功能，所以我们用这个原理来构建蛋白质网络，知道它们相互作用，看看已知的蛋白质，看看在哪些途径中，在这些功能中，它们是基于与它们相互作用的其他蛋白质网络而联系在一起的。
回到我们办公室的比喻，如果你知道两个人总是一起去开会，他们可能在一起工作。
克劳迪娅-没错。这是一个完美的类比，没错。
Kat:那么通过这项工作，通过对基因的了解，获得关于基因作用的线索，从而引导实验室研究朝着正确的方向发展，找到药物靶点，您希望看到这项工作的关键成果是什么?你认为什么会让病人受益，还有多久，还有多远?
拉斐尔:理想情况下，我认为我们谈论的是两种结果。一个是理解分子机制——是什么影响了脑细胞，导致了它们的死亡?这很重要，因为如果我们不知道，我们不知道如何处理它，如何以某种方式解决它，如果它成功了，这是值得的，只是理解事物的美丽。另一方面，这种理解可以导致在预防医学中识别生物标志物，或作为疾病进展的监测，或以及用于开发治疗措施。我们也许能够确定满足所有这些需求的要素——预防措施、监测措施或治疗措施。
克劳迪娅:另一点是，如果我们知道了机制，我们就能想到一种药物能够影响这种机制，因为目前我们还没有药物。不幸的是，我们没有针对所有这些疾病的治疗方法。但我们有一些药，我们可以开给病人但这些都是对症药物。所以它们不能治愈神经变性。他们只是治标不治本
例如，对于帕金森氏症，我们可以减少震颤，但我们不能阻止疾病的发展。但如果我们真的知道大脑中细胞死亡的分子原因，我们就能想到一种针对这个问题的干预方法，然后我们就能预防或阻止神经退化。所以，这就是为什么理解退化的分子机制是非常非常重要的。
来自伦敦大学学院的Kat - Raffaele Ferrari和来自雷丁大学的Claudia Manzoni。
UKBiobank:大数据，大发布
Peter Donnelly，牛津大学惠康基金会人类遗传学中心
本月，英国生物银行发布了有史以来最大的数据集——一项关于人类遗传学和健康的大型长期研究。世界各地的研究人员都可以申请下载这些数据，并通过搜索来回答有关健康和疾病的重要问题。Kat Arney采访了Peter Donnelly教授，他是英国生物银行的首席研究员，该银行位于牛津的惠康信托人类遗传学中心，以了解大惊小怪的原因。
Peter:英国生物银行背后的想法是在所谓的前瞻性研究中收集大量的个体。所以这些人被招募，他们同意在他们最初被研究的时候进行一系列的研究，然后随着时间的推移，进一步的信息要么直接从个人那里收集，要么同意与医疗记录联系起来。所以它给了你一种从第一天起就很有价值和有趣的资源，但在某种意义上，它是成熟的。随着时间的推移，其中一些人会继续患上某些疾病，而另一些人则会患上其他疾病。前瞻性研究非常重要的一点是在这一切发生之前你要对个体进行大量测量。所以你可以回顾一下，看看是否有可能出现具有这些特性的个体，等等。事实上，它有50万人，这是它的价值和成功的关键。
Kat:从基因的角度来看，你做了什么?
Peter -几年前，英国生物银行召集了一群英国的人类遗传学专家，讨论如何从英国生物银行的结果中获得遗传学方面的最大价值。当时该小组的强烈观点是，正确的方法是测量英国生物银行所有参与者的遗传信息。如果你能提前决定我们基因组中的一组位置在我们的DNA中进行测量，那么这在今天是可以比较经济地完成的。因此，有一个专家小组召集来设计芯片，这个阵列可以为每个人进行测量，对于每个人，可以测量他们DNA，基因组中的大约80万个位置。我们可以选择它们，这样我们就可以包括很多我们认为可能对疾病感兴趣的东西，其他我们认为可能对其他原因感兴趣的东西，然后是许多其他标记或基因变异或片段-正如我们所说-在基因组中，这使我们能够有效地询问整个基因组。
Kat:我们有了这50万人，我们有了所有这些遗传信息——你已经对他们进行了基因分型——你还得到了关于他们的其他信息吗?
Peter:作为一个资源，英国生物银行的巨大优势之一是对50万参与者的信息的深度和广度进行了测量。所以，当这些人最初被招募到研究中时，他们在一个所谓的评估中心呆了半天左右，在那里收集了很多关于他们的信息。他们被问及关于自己的问题，关于他们的病史的问题。他们测量了很多东西——身高、体重、视力和肺活量。所以，有很多关于他们作为个体的衡量标准。他们采集血液样本。因此，其中一些被用于DNA分析，以进行基因分型，但其他方面，血液样本被用于测量我们所谓的生物标志物，比如胆固醇水平，以及其他关于我们血液中健康循环的信息。自初步评估以来，对该队列子集的集合进行了后续研究，以从中获得更详细的信息。一部分人给出了他们在一段时间内的饮食信息这些信息对这些人来说是可用的。对个体进行了一些重新评估。 In a really exciting development recently, there's imaging, so different sorts of medical imaging done on people’s brains and their abdomen, and their arteries, and so forth which again, is a rich source of information. Recently, UK Biobank has succeeded in linking some of the health information kept in our NHS records with the individuals. So there's an enormously rich collection of information of many things like height and weight, and then various medical things, and really detailed things like images, measurements and biomarkers on all these individuals.
Kat -这是你向世界展示的东西，你希望人们使用。研究人员可以在那里寻找什么样的东西?你如何看待人们使用这些数据?人们可以用它问什么问题呢?
Peter -我认为有很多很自然的东西是人们想要研究的但其中一个真正令人兴奋的科学机会是基因数据的资源是如此之大，所有其他的东西都是在人们身上测量的我相信会有非常聪明的科学家认为为什么值得探索这些数据来告诉我们关于人类生物学和人类疾病的事情是我们现在无法猜测的。这真的很令人兴奋。人们可以做的显而易见的事情是，他们可以观察基因信息之间的关系。我们有各种各样的结果，现在这些结果可能是根据他们是否患有疾病，关节炎或心脏病。这将有助于我们更好地了解这种疾病，并及时开发出新的治疗方法。英国生物银行将使研究人员能够做的另一件非常重要的事情是了解遗传风险因素与我们周围其他事物的相互作用方式，比如我们的饮食、生活方式和健康的其他方面。事实上，建立英国生物银行资源的关键驱动因素之一是，首先要有一个足够大的研究，其次，收集正确的信息，让研究人员能够做到这一点。所以到目前为止，很大程度上，我们已经能够看到你是否有这种基因变异或这种基因变异如何影响你患上这种疾病的可能性。但英国生物银行允许的是问这样的问题，如果你有这种变体而不是那种变体，这种饮食而不是那种饮食，这有关系吗?因此，这有助于我们了解我们遗传的东西——我们的DNA——是如何与我们日常生活中的事物相互作用的，包括我们做出的选择以及我们在环境中与之相互作用的事物。 The ability to study what’s called gene environment interactions will be a really powerful use for UK Biobank.
所以打开了我们的DNA和我们出来的方式之间的黑盒子?
彼得:当然，是的。
从科学成就的角度来说，这代表了什么?
Peter -我认为毫无疑问，作为一个科学研究资源，英国生物银行目前的状况对研究人员来说是一个非凡的信息收集。我认为，这是世界上最宝贵的资源。它的优势之一是世界各地的研究人员都可以使用它，这些研究人员正在努力回答与英国生物银行的使命和框架一致的问题，而且它只会不断改进。它将在两个方面得到改善。研究中会收集到更多关于个体的信息，随着时间的推移，会有更多关于个体患的疾病或发生在他们身上的其他事情的结果，这将有助于研究人员的研究。
Kat:你如何总结你对这个数据集的希望，或者对英国生物银行更广泛的希望，比如说，在未来5年?你到底希望事情发展到什么地步?
Peter:我认为在未来5年里，研究生物银行资源的科学家们将会发现很多关于人类生物学和人类疾病的新见解，其中一些将会对我们治疗病人的方式产生直接的影响。其中的一些将会带来开发药物的新方法，在特定情况下选择治疗方法的新方法。我认为它对人类健康和医疗保健的影响将是巨大的。
Kat - Peter Donnelly来自英国生物银行。如果你是一名科学研究人员，你想获得生物银行的数据，你可以通过网站申请，网址是ukbiobank.ac.uk
本月最佳基因-武藏
1994年，在美国巴尔的摩工作的日本研究人员中村诚首次在果蝇身上发现了“武藏”。“武藏”是以17世纪武士宫本武藏的名字命名的，宫本武藏发明了一种同时挥舞两把剑而不是一把剑的战斗方式。携带有缺陷的武藏基因的果蝇不会挥舞着剑，而是在它们的身体上长出两根而不是一根刚毛。
现在我们知道，武藏能与特定的rna结合，并影响细胞如何处理和读取这些rna以制造蛋白质。rna是由活性基因产生的分子信息。它似乎在确保神经系统中的干细胞保持其干细胞能力方面起着特殊的作用。这就解释了双刚毛效应:苍蝇的刚毛由四个细胞组成，其中两个是神经细胞，而窝和刚毛轴不是。没有武藏，没有什么可以阻止一个神经细胞变成刚毛。
有一些哺乳动物版本的武藏，它们似乎也参与维持神经干细胞和身体周围的其他干细胞。有趣的是，它们在一些脑肿瘤和其他类型的癌症中被重新激活，这表明它们可能会导致细胞忘记它们应该做的事情，并恢复到更像干细胞的行为。
看看这个新闻故事，找出武藏基因是如何掌握关键的更好的寨卡病毒疫苗，甚至是脑肿瘤的治疗方法．
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