糖尿病和生物钟

人们常说时间支配我们的生活;但事实证明，时间也支配着胰腺，因为生物钟的功能——或昼夜节律——与葡萄糖控制激素胰岛素的释放密切相关。通过追踪这两个系统，西北大学的乔·巴斯(Joe Bass)一直在筛选药物，以找到可以通过调整生物钟来操纵胰岛素水平的分子……

Joe -几年前，我们开始研究人体内部生物钟和对生物钟有反应的器官之间的联系，这些器官在维持能量平衡和新陈代谢方面很重要。其中一个器官是胰腺。令我们惊讶的是，我们发现，每天让我们醒来的机制也会诱导胰腺产生控制血糖的胰岛素。所以，我们工作的真正目的是试图理解，在最基本的层面上，这些连接睡眠周期和胰岛素释放的连接器是什么。

克里斯:我想这不是巧合，我们知道糖尿病，或者至少是糖尿病的一种恶化，当人们在错误的时间睡觉和吃错误的东西时，睡眠剥夺就会大幅减少。它们都是相互联系的，是吗?

乔:没错。我们从流行病学研究中了解到，轮班工作和夜间暴露在蓝光下(当你花很多时间在电脑屏幕前时)之间存在联系。这种光线会让大脑认为现在是白天，即使是在晚上，它会扰乱大脑内部的信号，这些信号通常会使我们的睡眠周期和所有生理机能与太阳升起的明暗周期保持一致。其中一个被打乱的关键是代谢糖的能力。

Chris -所以是胰腺知道时间并自己做这件事，还是在大脑所做的事情和胰腺应该做的事情之间确实存在联系?

这个问题，就像许多科学问题一样，没有一个简单的答案。这两个连接都存在。换句话说，在进化的正常条件下，在自然环境下，正常情况下，大脑会向胰腺发送信号，使胰腺在每天正确的时间发挥作用。然而，胰腺有自己的内部时钟。我们认为，倒班工作的其中一个原因是，大脑生物钟对光周期做出反应，而胰腺生物钟却出现了偏差。因此，如果我们了解胰腺内的生物钟是如何工作的，我们就可以开始确定我们可以操纵的途径来重新调整或修复损坏的生物钟。

克里斯-你是怎么做的?

乔:嗯，第一件事是我们必须有工具来测量时钟和它的输出。我们用基因方法插入荧光素酶，这是一种通常在萤火虫体内产生的酶。我们从这个基因中取了一小段，把它放在胰岛素的中间，胰岛素是胰腺产生的控制血糖的主要激素。现在，当我们这样做的时候，这意味着每次胰腺细胞，细胞，被刺激释放胰岛素，它们主要被葡萄糖刺激，但也被其他代谢物和分子刺激，每次细胞被刺激，我们有一个仪器可以检测荧光素酶的释放。所以，我们不用测量胰岛素，而是测量荧光素酶的发光。

克里斯-那你怎么把它和时钟的变化联系起来呢?

Joe -我们采用另一种方法，使用基因组编辑进入β细胞中的基因，并扭曲控制时钟的核心基因，以消除或改变时钟机制的功能。有了这两种仪器，我们现在可以，以一种非常高通量的方式，筛选成千上万的化合物，然后问，“当生物钟不工作时，我们药库中的任何药物会影响胰岛素的释放吗?”

克里斯-你找到了吗?

乔-我们找到一个号码了。我们筛选了大约3000种已知药物。其中，我们确定了一小部分，然后我们使用了一些标准来进一步选择我们将在动物身上进行研究的那些。

Chris -有常见的或者我们熟悉的吗?

乔:我们的主要打击之一是一种有点臭名昭著的药物:它被称为伊维菌素。它是一种抗寄生虫药物，它作用于感染生物体内的一种特殊离子通道，这种离子通道对这种动物来说是独一无二的。但事实证明，它属于一类我们称之为代谢受体的受体，这些受体在胰腺中含量丰富。因此，由于我们不完全了解的原因，这个分子激活了胰腺中表达的氯离子通道，而氯离子通道是生物钟的重要目标。这对我们来说是一个惊喜。

所以氯离子通道受到生物钟的影响进而影响胰岛素的分泌。因此，你现在有了一种分子，当生物钟出错时，它可以影响胰腺胰岛素的输出。所以如果有人患有生物钟相关代谢综合症，你可以给他们这个。它可能会纠正错误?

乔:我们要做的是把它作为所谓的“脚手架”，让我们了解分子;这两种化学物质都可以用于胰腺，也可以用于胰腺中表达的调节胰岛素释放的分子。后一种观点认为这组受体是胰岛素萎缩的，这意味着它们诱导胰岛素的释放，这是我们发现的有趣的东西，在文献中有证据。也有证据表明，在肥胖中，脂肪中可能会产生一些物质干扰这个特殊通道的功能。所以我们偶然发现了一系列控制胰岛素的因素它们似乎是由生物钟系统控制的。