拯救英国婴儿生命的基因疗法

本周，科学家宣布，一名患有罕见的致命遗传疾病的幼儿已经通过一种新的基因治疗方法成功治愈。19个月大的泰迪患有MLD -异色性白质营养不良。这是一种遗传性疾病，与一个有缺陷的基因有关，该基因通常编码一种叫做芳基硫酸酯酶a的基本酶。如果这种酶不起作用，某些细胞类型内的物质就会堆积起来，导致它们死亡。发育中的大脑特别脆弱，受影响的个体会逐渐变得更加残疾，通常活不过5岁。在泰迪的病例中，皇家曼彻斯特儿童医院的罗布·韦恩和他的同事们认为，他们有希望治愈这种疾病。他们从她的骨髓中提取了干细胞，并在实验室中对其进行了改造，加入了健康的基因副本，以及一些控制信息，以增强其活性，从而导致缺失酶的高水平生产。这些经过修饰的干细胞被送回泰迪体内，在那里它们迁移到骨髓中，产生血液和免疫细胞。其中一些然后迁移到神经系统，在那里它们泵出酶供其他细胞使用……

对于像MLD这种酶缺乏的疾病，我们可以用骨髓移植来治疗。正常健康的骨髓制造正常健康的血液，制造这种酶，并将这种酶输送到身体的所有组织，包括大脑。我们知道，当我们对MLD进行骨髓移植时，实际上它并不能纠正这种情况，近年来我们已经了解到这是因为正常健康的血液在这种情况下不能提供足够的酶。所以我们从病人身上提取血液干细胞，在实验室里插入缺失的基因拷贝。现在我们用一种病毒来做，但是我们对病毒进行了修改。所以当病毒感染它们的血液干细胞时，它们传递的不是病毒DNA，而是酶基因。但我们也做出了另一个关键的改变。我们细胞中的基因受到严格的控制。实际上，MLD基因在血液干细胞中受到严格的控制。这就是为什么正常的骨髓移植不能提供足够的酶因为基因被关闭了，血液不需要制造很多酶。 So when we use gene modified cells, not only have we put in a healthy copy of the gene, but we have changed the promoter next to that gene that tells the gene to be turned on. And so the gene modified stem cells make vastly more enzyme and because more enzyme is good for the disease then we actually see that this makes the illness better. Whereas a normal bone marrow transplant doesn't.

克里斯:这些是骨髓干细胞，所以它们会制造血液的元素，它们会在大脑外。有一个屏障将脑组织和血液组织区分开，它被称为血脑屏障。那么，如何让血液中充满这种缺失的酶来治疗大脑呢?

罗伯:这是一个非常好的问题。实际上，这就是为什么骨髓移植在细胞治疗中可以纠正神经酶缺陷，而药物治疗却不能。细胞可以穿过血脑屏障并移植，宽细胞被移植到大脑中，它们被称为小胶质细胞。所以如果我们做一个基因修饰的造血干细胞移植，我们会得到基因修饰的宽细胞，它们会穿过血脑屏障，然后被植入大脑。因此，基因修饰的大脑植入小胶质细胞产生了病人需要的酶，并且永远有效。

当它们在大脑里的时候，它们可能会把缺失的酶分泌到那里的环境中，而那些依赖细胞通常会缺失的酶，可以被吸收并使用。

这就是治疗这种疾病的移植原理，我们称之为交叉矫正。移植的供体细胞制造和分泌酶。这种酶会被邻近的基因酶缺乏的细胞吸收，但它们能够吸收这种分泌的酶并在细胞质积累的底物中代谢。

克里斯-那么，对于这位年轻女士来说，预后是否很好?只要她的大脑中稳定地继续有这些细胞制造这种物质，那么她就应该保持健康?

我们认为这个女孩可以以正常的质量期待正常的寿命。所以很明显，在MLD中使用基因修饰的干细胞是一种新方法。然而，我们在使用捐赠者的移植治疗类似疾病方面有丰富的经验。我们在这些疾病中看到的是对病情的影响是终生的。因此，我们有充分的理由乐观地认为，基因修饰的干细胞也将同样戏剧性地改变这个小女孩的生活。

克里斯-这有什么风险吗?在过去，当人们用病毒以这种方式改变干细胞时，他们一直担心，当你向细胞自身的DNA中添加DNA片段时，你可能会产生癌症，而且如果它们大量生产这种物质，而这些物质通常不会大量进入血液，这是否会带来健康风险?

当然，我们所有的医疗决定都是基于风险平衡。这是一种与过早死亡有关的疾病，儿童在生命早期死亡，在死亡之前，他们失去了他们获得的技能。所以风险平衡非常支持这种治疗。病毒将它们的DNA插入我们的DNA，这就是为什么会有一些癌症风险。如果它们将自己的DNA插入我们所说的与控制细胞增殖有关的致癌基因旁边，它们就会导致癌症。但是我们在这里所说的病毒载体，是经过修饰的，它会随机插入基因组，如果它随机插入，那么致癌的可能性就小得多。就酶的过度表达而言，这是非常重要的一点。这种治疗的基础是基因修饰的细胞在血液中产生更多的酶。所以在我们的临床前工作中，我们已经能够证明这种酶的表达，我们称之为酶的过度表达，不会影响血液干细胞的功能。这样细胞就能移植，细胞就能制造正常的血液。