抗癌药物的新靶点

Kat -和我一起的是Madhusudan Srinivasan。他是诺丁汉大学医学肿瘤学的临床副教授，他将在本周的NCRI会议上发表一篇关于癌症药物的新目标的论文，那就是阻断DNA修复机制。晚上好。谢谢你来参加节目。

Madhusudan -谢谢，Kat。

让我们从最基本的开始，为什么细胞需要修复DNA的损伤?它们是如何受损的，为什么会修复?

Madhusudan:这是个很重要的问题，Kat。如果你看a我们都知道DNA是构成生命的基石。对DNA进行排序就产生了基因。基因制造蛋白质，但问题是，在正常细胞中，细胞不断产生有害物质。这些被称为氧自由基。这些自由基实际上可以破坏DNA。如果它们破坏了DNA，基因就会被破坏，从而产生异常的蛋白质。为了避免这种情况，正常细胞所做的就是不断扫描DNA。我们称之为扫描基因组来维持DNA的稳定性DNA修复途径对于维持这种基因组稳定性至关重要。

Kat:所以细胞中发生的过程会对DNA造成损害，但也可能是其他东西造成的，比如香烟的烟雾或太阳的紫外线，我们知道这些东西会损害DNA并导致癌症。

Madhusudan -没错。我刚才讲的是内源性DNA损伤因子我们有外源性DNA损伤因子，最重要的是环境因素，吸烟是罪魁祸首。有环境毒素，比如铅，工业毒素。我们所说的这些碳氢化合物实际上可以直接破坏DNA。当DNA受到损伤时，碱基就会被破坏这就导致了所谓的突变正是这些突变导致了癌变的表型。

所以我们的DNA正在进行修复，当我们受到损伤时，我们就会得癌症。但是，癌细胞中的DNA修复出了什么问题?因为DNA修复在某些类型的癌症中也有点混乱，不是吗?

Madhusudan -没错。事实上，DNA修复和癌症之间的关系是相当复杂的。一方面，不理想的DNA修复实际上会增加患癌症的风险。它会导致癌变的表型。另一方面，某些肿瘤实际上会上调DNA修复当它们上调DNA修复时，它们所做的是给它们一个选择性的生存优势也使它们对我们在临床中使用的某些治疗有抵抗力。

所以像放疗这样的东西会破坏DNA和癌细胞并使它们死亡，它们会对这种治疗产生抗药性?

Madhusudan -没错。它是放射疗法，还有一些我们在临床中使用的化疗药物。

凯特:所以，你用来治疗它们的一些药物，实际上它们变得耐药了，因为它们正在修复那些旨在杀死它们的损伤。

Madhusudan -没错。是的。

凯特:那么，谈谈你的研究。所以你是在研究癌细胞和健康细胞的特殊修复途径。跟我说说这方面的情况吧。

Madhusudan:好的，哺乳动物细胞也就是人类癌细胞有几种DNA修复途径。我们知道人类至少有6种不同的DNA修复途径。其中一种DNA修复叫做碱基切除修复这种特殊的途径对于维持DNA中正确的碱基是绝对必要的。

凯特-所以字母。指示的具体字母。

Madhusudan -当然。所以他们对保持书信，保持剧本的发展是绝对必要的。好了，这就是基底切除修复。这种碱基切除修复是在20到30年前被发现的在过去的十年里，我们对碱基切除修复有了很多了解包括哪些蛋白质参与了碱基切除修复，这个过程是如何协调的。我的实验室一直关注的一种蛋白质是一种叫做人类AP内切酶的蛋白质。它也叫APE1。这种特殊的蛋白质对碱基切除修复是非常重要的，我们实验室的工作，已经进行了5到6年，试图了解这种蛋白质在正常细胞中的作用，这种蛋白质在癌细胞中的作用，以及我们如何利用它们来治疗癌症。

Kat:在这次会议上，你展示了一些非常令人兴奋的数据你一直在试图阻断这种参与DNA修复的特殊蛋白质当你阻断它时，你看到了什么?

Madhusudan:我们在实验室里要做的是首先了解肿瘤中这种特殊蛋白质发生了什么，我们看到的是APE1在肿瘤中经常过度表达。

凯特-所以它工作得太辛苦了。

Madhusudan -而且，肿瘤细胞过度表达它，这样它们就可以尝试绕过其他损害，继续生存，并导致对治疗的抵抗。这是我们从人类肿瘤研究中了解到的一点。我们接下来要做的是，既然我们知道这种蛋白质对癌细胞非常重要，我们实际上已经建立了一个药物发现项目，试图阻止这种特殊的蛋白质。所以我们分离出了APE1的小分子抑制剂。

凯特-这些是微小的药物。

Madhusudan -微小的药物，确切地说，是阻断APE1功能的化合物。我们研究的下一个阶段是尝试和开发新的治疗策略，试图确定哪一组患者真正受益于APE1抑制剂。这就是我们明天要讲的内容我对此感到非常兴奋因为癌症的这个新领域叫做分层医学和个性化癌症医学，在那里我们可以观察肿瘤生物学然后在诊所告诉我们的病人这就是你将要接受的治疗。

凯特，我在诊所遇到的一个问题是，当我看到一个病人，在我开始治疗之前，我无法知道化疗是否有效或者放疗是否有效。在过去的三年里，我们第一次有了工具，我们可以预测哪些人可能对治疗有反应，哪些人可能对治疗没有反应。这还处于非常早期的阶段，在接下来的5到10年里，我们将看到这种个性化癌症治疗的爆炸式增长。我们明天要展示的研究就是个体化的癌症治疗方法通过观察肿瘤生物学，我们可以针对我们的APE1抑制剂进行治疗。

Kat:那么这些药物可能适用于哪些特定类型的患者或癌症呢?

Madhusudan:所以当你研究个体化癌症治疗时，我们相信APE1抑制剂对乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌尤其有益。这些肿瘤的一部分，高达10%到20%，缺乏一种叫做BRCA基因的特殊基因。我们所知道的是，如果我们能够识别这些肿瘤，我们实验室的研究表明，APE1抑制剂可能对这些肿瘤特别敏感。

所以你可以为患有这种癌症的人做一个测试，然后说，“好吧，你的BRCA基因有缺陷，然后你可能会从这种治疗中受益。”我们离在临床试验中测试这些药物还有多远?

Madhusudan:这是一个非常非常重要的问题，正如你所知，药物发现是一个漫长而昂贵的过程，我们目前所处的阶段是所谓的“从成功到先导转化”。

凯特-现在还很早呢。

Madhusudan——现在还很早，但可能非常令人兴奋。因此，我认为我们的中长期战略通常是找到一个制药合作伙伴，并努力推动这个研究项目，以造福患者。

所以现在这个还在实验室里。你试图找到最好的东西来开发成药物。

Madhusudan:我们正在微调化合物的结构，这样我们就可以决定采用哪一种，所以你说得很对。