自然界中最坚硬的细胞

为了使药物长期有效地发挥作用，它们需要保持在原始状态，直到我们需要它们。一种方法是使用已经自然进化的工具。自然界中最坚硬的细胞实际上是孢子，由真菌和一些细菌产生，它们可以休眠数千年甚至数百万年，直到条件适合时才被重新激活。凯特·阿尼采访了剑桥大学化学工程与生物技术系的格雷厄姆·克里斯蒂，他正在研究大自然最坚硬的外表是否可以包含治疗性蛋白质，从而有可能成倍地延长药物的保质期……

凯特:那么，让我们从一个显而易见的问题开始，什么是孢子?

格雷厄姆:嗯，大多数细菌在生长过程中会消耗营养。当营养物质耗尽时，它们基本上就会死亡，或者进入静止或不存活的状态。另一方面，形成孢子的细菌可以感觉到营养物质何时耗尽，它们决定形成孢子作为一种生存机制。

凯特:所以，我想这有点像鸡蛋，是他们基因的珍贵容器。

格雷厄姆-我想它更像是一颗种子。

从分子的角度来看孢子是什么样子的呢?是什么使孢子成为孢子?

不同物种的孢子看起来很不一样。它们都有相同的外部结构，在外面有孢子外壳，然后是厚厚的细胞壁。在孢子的中间，保存着孢子核、DNA和所有常见的细胞蛋白质。但是孢子的外壳在不同的物种中看起来很不一样。

Kat -当时机成熟时，你是如何感受生命的?

格雷厄姆:这是个好问题，这也是我过去十年来一直在研究的问题。

凯特-有线索吗?

格雷厄姆-是的。所以，孢子的受体深埋在孢子的内部，不同的物种有不同的受体来识别不同的分子。一般来说，氨基酸是很好的信号。

凯特-所以，它就像蛋白质碎片，所以是食物。

格雷厄姆:是的，少量的蛋白质或糖是很好的信号，表明孢子现在发现自己处在一个有利于生长的环境中。

凯特:这些东西的耐寒程度令人震惊。就在节目开始之前，你告诉我一些非常古老的细菌孢子。被发现并重新激活的最古老的树有多大?

格雷厄姆:没错。大多数人肯定会说，几百年，即使不是几千年，它们也能在一个环境中存活。但大约10年前，《自然》和《科学》杂志上有论文声称，他们从琥珀沉积物中复活了孢子，这些孢子应该有数百万年的历史了。

现在，这些看起来像是不可思议的小包裹，非常坚固，它们可以重新激活。你是如何利用这种不可思议的天然物质来包装药物的呢?跟我说说你的工作。

Graham -我们工作的主要焦点一直是孢子的萌发，它们是如何苏醒的。最近，我们开始思考一般的孢子结构以及它是如何实现休眠和环境保护的。当我们研究这个的时候，我们意识到孢子核是精心设计的，可以长时间储存蛋白质和DNA。所以，我们的目标是，如果一个孢子可以长时间保存一种蛋白质，一种孢子蛋白质，那么它是否也可以被设计成一种治疗性蛋白质，一种药物，并将其长期保存在孢子核中?

这真的有用吗?因为有些药物有某种小分子，而且很稳定。这可能适用于更多不太稳定的生物药物。

格雷厄姆-是的。我们考虑的是蛋白质，抗体等等。

凯特:那么，如何将这些蛋白质，这些有用的蛋白质放入细菌孢子中储存呢?

格雷厄姆:有很多不同的方法，但我想我们真正关注的是改造孢子，这是一种基因工程。我们对营养细胞进行改造，这样当它感觉到营养不足时，我们就会插入一个基因。我们已经插入了信息来制造抗体或治疗性蛋白质，让孢子制造抗体并将其引导到孢子核心。

所以，虫子会说:“哦!我们都快饿死了。快，我们把所有东西和刚做的东西打包吧。”

格雷厄姆-没错。

凯特……变成孢子。

格雷厄姆:是的，我们得到了这条新信息，我们也会把它传递给孢子核心，并照顾好它。

凯特:拿一些构成孢子的蛋白质，然后把它们变成小包装箱，有什么好处吗?

格雷厄姆-是的。所以，有些人对孢子以及在医学上使用它们的想法感到非常紧张，因为孢子与艰难梭菌感染和炭疽等有关。但事实上，大多数孢子是相当无害的，可以作为益生菌使用。但是孢子外壳本身是由大约一百种不同的蛋白质组成的。我们可以单独表达它们。我们现在开始发现，它们会自我组装成球形和小壳，它们具有孢子的一些特性，但缺乏人们害怕的DNA和遗传物质。

凯特:所以，这可能是一种更干净的方法。

格雷厄姆:是的，这是一种更干净的方法，挑战在于让那些无法存活的壳像原生孢子一样坚韧和有弹性。

Kat -但是你仍然需要用同样的方法让它们脱壳，因为我猜当你用普通的细菌孢子包装药物时，当它们进入人体内时，会有大量的糖和东西，它们会说，“哦!你走吧!”你怎么让这些炮弹释放他们的货物?

格雷厄姆-是的，所以即使是正常的孢子，它们也很难释放出蛋白质。所以通常，当它们发芽时，它们会释放小分子，但不是蛋白质大小的东西。因此，我们面临的挑战之一是，我们能否完全溶解孢子?我们能在它发芽的时候让它爆开并释放它的有效载荷吗?但有了这些壳，我们就可以改变环境的pH值或酸碱度。这会导致外壳膨胀或收缩。当它膨胀时，它实际上可以开始释放有效载荷。

凯特:那么，你还需要做多少工作?因为这听起来是个很酷的想法，但它离现实有多近呢?

格雷厄姆:我们当然已经制造出了在孢子内部包装有药物的孢子，我认为我们可能还需要一年左右的时间才能制造出能够在孢子萌发时溶解或爆裂的孢子。但要想将某些东西推向市场或进行临床试验，我们至少需要5年的时间。

克里斯:这种方法能对任何一种药物起作用吗?还是会对某些化学物质不起作用?

格雷厄姆-是啊，我们发现我们得具体问题具体分析。所以，我们不能用抗体来概括。我们必须取一种特定的抗体，看看孢子是否真的能制造出来。