这个月，我们听说了人工智能(AI)在治疗不孕症方面的突破，氯胺酮如何模仿精神分裂症患者的一些决策困难，一种观察和记录蚊子摄食行为的新设备，无疤痕伤口愈合的关键，以及目前开放获取出版的开放程度。
在这一集里
人工智能提高试管婴儿成功率
哈迪·沙菲，哈佛大学
不孕症是世界上发达国家的一个主要问题。仅在2017年至2018年间，美国的失业率就下降了2%。这意味着，越来越多的夫妇正在求助于辅助受孕方法，比如体外受精，来帮助他们怀孕。这通常包括从女人身上收集卵子和从男人身上收集精子，让一个和另一个受精，让产生的胚胎在培养皿中发育一段时间，然后选择最好看的胚胎放回子宫，希望能引发怀孕。但这是一种非常主观的技巧;成功率仍然相对较低，约为30%，即使那些成功的夫妇，他们通常也需要经历几轮令人心碎和筋疲力尽的过程。因此，哈佛大学的哈迪·沙菲(Hadi Shafiee)想知道人工智能系统是否能提供帮助，正如他对克里斯·史密斯(Chris Smith)所说的那样……
Hadi -最重要的因素之一是选择最高质量胚胎的能力，目前的方法要么是手动的，高度主观的，昂贵的，耗时的。所以我们想通过开发一种基于机器学习的全自动方法来解决这个问题，帮助胚胎学家挑选最优质的胚胎。
克里斯:通常情况下，胚胎学家会在显微镜下观察发育中的胚胎，他们会说:“我认为这个胚胎前景最好，然后是那个。”这些是他们会挑选出来的植入女性体内的，不是吗，你说，我们可以用电脑来帮助我们做得更好吗?
哈迪-你说对了。实际上，在发表这篇文章之前，我们在eLife做了一个非常简单但非常重要的实验。我们招募了几位不同背景的胚胎学家，从2年到8年的经验，通过给他们提供数百张已知结果的胚胎图像，我们要求他们做两个简单的临床决定，就像他们在实践中通常做的那样。在他们做出决定后，我们只是旋转这些图像，并再次要求他们对相同的图像执行相同的过程。他们所做的决定有很大的差异。
克里斯-换句话说，看同一个胚胎两次，他们并不是每次都做出同样的决定，这表明当他们用眼睛看时，会有很大的差异?
哈迪:没错。所以使用人工智能的一个应用就是帮助他们至少减少这个过程的主观性。所以基本上这个系统的工作原理是我们提供成千上万的胚胎图像和已知的结果。然后机器会凭直觉判断出它需要强调哪些特征才能做出正确的决定。
克里斯-如果你做一个试验，并将其性能与胚胎学家的性能进行比较，那么人工智能系统会好多少?
哈迪:非常非常好的问题。事实上，我们从全国五个不同的生育中心招募了15名不同的胚胎学家来做这项研究。我们提供了高质量的胚胎图像。当你观察它们的形态时，它们看起来很神奇，我们让他们根据植入结果做出决定。我们问了机器同样的问题。我们发现，从统计数据来看，与胚胎学家相比，这台机器实际上做得更好。75%而平均是60%左右。
克里斯-这是一个很大的不同。你真的知道它在找什么吗?
在这个阶段，它实际上是一个黑盒子。我们真的不知道机器到底在看什么样的特征。
克里斯:然后机器会做出令人惊讶的决定吗?当它选择一个胚胎时，你会觉得一百万年后，我都不会把它放进去吗?
非常好的问题。是的。在某些情况下，它确实令人惊讶。你知道，我们确实看到胚胎，如果你把它给胚胎学家看，胚胎学家不会移植它。但后来机器选择了它，然后它成功怀孕了。在某些情况下，它确实以一种有趣的方式让你感到惊讶，而不是以一种消极的方式。
克里斯-如果把这个应用到你的普通试管婴儿诊所，那里目前的成功率大约是30%，那么成功率会是多少呢?在其他条件相同的情况下?
为了得到一个非常自信的答案，你确实需要进行一个前瞻性的临床试验，你有一个随机的研究。但是当你回顾我们所做的数据时，我们的机器显示我们甚至比MGH生育中心做得更好，MGH是全国前10%的生育中心之一。
氯胺酮可以模拟精神分裂症
肖恩·卡瓦纳，伦敦大学学院
精神分裂症患者会经历一系列症状，其中之一是难以权衡不同的信息以做出明智的决定。现在，伦敦大学学院的肖恩·卡瓦纳(Sean Cavanagh)利用计算机模型和猴子实验表明，低剂量的氯胺酮会抑制连接大脑神经细胞的突触中NMDA受体的活性，从而产生与患者相同的决策缺陷，他告诉克里斯·史密斯(Chris Smith)……
肖恩:我们试图将突触的问题与行为症状联系起来的方法是，我们建立了一个计算机化的神经网络，基本上是一个由神经细胞组成的计算机模拟。它由突触组成，这些突触有我们感兴趣的NMDA受体。然后我们用这个神经网络来测试我们的想法。所以我们说，如果我们干扰NMDA受体，这个神经网络会发生什么?所以这给了我们具体的预测关于决策会如何改变以及神经活动会如何改变。然后我们可以在实验中测试这些。
Chris -你用电脑提出了一些可测试的想法，然后你可以进入一个真正的大脑，然后问如果我们这样做，这是否会像电脑所建议的那样发生?
肖恩-没错。这就是我们所做的。
Chris -那你是怎么测试的呢?
肖恩:我们用来做实验的研究对象是猴子。我们测试的方法是使用氯胺酮，因为氯胺酮可以阻断NMDA受体。氯胺酮也是一种很好的精神分裂症实验模型。正如我们所知，当氯胺酮被给予健康的人类志愿者时，它会暂时重现精神分裂症的许多症状，比如幻觉、妄想和认知症状。
克里斯:你让猴子们做什么决定?
肖恩:我们感兴趣的决策类型是那些将多个信息组合在一起的决策。例如，当我们决定去哪里度假时，我们必须结合许多不同的属性来做出决定。例如，我们可能会想，我们对一个可能的目的地有多兴奋，天气会有多好，可能的成本是多少，以及可能不幸的是，当我们返回时，我们必须在哪里隔离。所以你必须把所有这些不同的特征结合起来。显然，我们没有让猴子决定去哪里度假，但我们让它们决定的是一系列图像，它们展示了一些不同的酒吧。他们必须把所有这些不同条的高度加起来，结合大量的信息，然后决定电脑屏幕左边或右边的一系列条是更高的。
克里斯-你的干预是你做同样的任务，不管有没有氯胺酮。所以你可以看到NMDA受体的作用，它将被氯胺酮击中，在帮助他们解决各种刺激做出决定的过程中起着什么作用。
肖恩-没错。所以我们试图实现的是研究猴子如何正常地做出决定，然后通过使用氯胺酮，因为我们知道它模拟了精神分裂症的症状，它阻断了NMDA受体，这基本上给了我们一个窗口或机会，我们认为精神分裂症患者的大脑可能会发生什么。
Chris -在你告诉我们你做这个实验时猴子发生了什么之前，如果你让一个有精神分裂症的人和一个没有精神分裂症的人去做这些任务，两组之间会有什么不同的结果?
肖恩:我们从之前的研究中知道他们在决策方面有缺陷。他们很难将不同的信息组合在一起。他们只根据实际显示的一小部分信息做出决定。所以我们回到决定度假的例子，我们有你有多兴奋，我们有天气，我们有隔离规则。如果一个精神分裂症患者在做这个决定，他们可能只会使用他们考虑的第一个属性。他们不会考虑其他任何属性。
给了氯胺酮的猴子，它们在做这个简单的决策任务时是否表现出了障碍，这个任务是基于以这种方式将信息整合在一起的?
肖恩-是啊。所以重要的是要记住我们使用了非常小剂量的氯胺酮。所以猴子们仍然很投入。他们仍然在执行任务。他们仍然很享受这项任务，但他们只是在决策时变得不那么准确了。所以当他们没有使用氯胺酮时，他们的正确率可能是85%。当他们服用氯胺酮时，他们的准确率下降到70%左右。但这不仅仅是他们在决策方面变得更糟，而是他们变得更糟的方式是我们用计算机模拟预测的。
克里斯-你知道为什么吗?同样的，为什么一个精神分裂症患者很难把这些不同的信息整合在一起?是不是因为他们不能一次把所有的信息都储存在工作记忆中，从而做出有效的比较?还是有其他原因可以解释为什么他们的决策会以这种方式下降?
我认为NMDA受体，是突触的一部分，对于不同神经细胞之间的交流很重要。一旦这种交流破坏了神经回路，它们就不能再组合信息了。
Chris - Sean，这是否意味着我们可以用一种对有这种问题的人更有意义的方式来呈现信息?
很重要的是要再次强调我们在这项研究中没有测试任何精神分裂症患者，尽管我们将来会这样做。但你说的没错，通过使用这些复杂的行为测试，我们已经找到了他们可能难以整合信息的方法。所以我们也可以用这些行为技巧来尝试改变这些人组合信息的方式。这是一种方法。另一件要记住的重要事情是，现在我们已经确定了一些我们认为可能在神经回路中出现问题的东西，下一步可以找出我们如何解决这个问题。所以我们可以认为，如果我们有一种疗法或某种药物，可以恢复这些NMDA受体的活性，那么这可能能够改善病人的症状。
咬镜:研究蚊子的进食
Felix Hol，巴斯德研究所
蚊子有成千上万种，它们都有自己的捕食行为模式，它们厌恶或喜欢的东西，以及它们可以携带的疾病。因此，持续而现实地研究它们是一项挑战。但现在，巴黎巴斯德研究所的菲利克斯·霍尔发明了一种他称之为“咬镜”的装置。正如他告诉克里斯·史密斯的那样，这个装置里有一群饥饿的蚊子和一块含有血液样液体的人造皮肤;皮肤贴片下面有一个摄像头，连接到电脑上，记录昆虫的行为……
菲利克斯:我们现在使用的基本上是最容易被认为是合成皮肤的东西。所以基本上就是一个假的人类模仿者。对我们来说，它看起来就像一块塑料，但我们对这片塑料的处理方式让蚊子觉得它很有吸引力，它们会找到它，降落并叮咬它。例如，我们将基质加热到接近体温的温度，这对蚊子来说是一个非常强烈的引导线索。我们也可以喷洒二氧化碳，通常在我们呼出的气体中，它会激活蚊子开始寻找宿主。所以我们可以引导蚊子靠近这个小装置，然后它们降落在一个膜上，蚊子实际上需要穿过一个表面才能进食。它们把自己的口器伸进去，就能找到一种透明的人造食物。它基本上具有血液的基本特性，使蚊子认为它像血液，它们实际上就像在喝血一样吞咽。
克里斯-那相机在哪里?是在透明膜下面吗这样你就能从下面看到蚊子降落并试图进食吗?
菲利克斯-是的，完全正确。所以蚊子就被关在笼子里，在笼子的地板上，我们有叮咬的基质。我们可以通过咬痕基底成像当它们在基底上进食时
克里斯:这些数据，都输入到电脑中，这是否意味着你可以对其进行图像分析，而不是煞费苦心地分辨蚊子在做什么，计算每一步的时间，你可以让电脑来做这些?所以你可以大规模地做这件事，因为你可以研究大量的蚊子而不需要你自己做任何事情?
菲利克斯:没错。所以我们开发了很多算法，很多定制软件，从这些图像中挑选出蚊子——它在哪里，它在基板上走了多长时间，它什么时候开始咬基板。从这些图像中，我们还可以得到他们腹部肿胀的程度。当然，它们在喝水的时候肚子会胀大，根据肚子胀大的程度，我们可以计算出它是否在喝水，它是否完全灌满了水。你可以准确地追踪到所有的腿在哪里，嘴在哪里，头在哪里。由此，我们可以计算出身体各部分的相对位置。
克里斯-你认为蚊子真的被这个系统愚弄了吗?它们真的把这当作皮肤吗它们的行为方式和你真的把胳膊放在那里一样吗?
菲利克斯:所以我认为他们确实被愚弄了。他们大吃大喝这种人造食物，喝了很多。它们膨胀成体积的三倍。所以从这个意义上说，他们现在显然被愚弄了。我们不知道我们的基底和人的手臂之间的相对吸引力是多少。我的意思是，这将是一个有趣的后续实验，在某种程度上，基本上我们向蚊子展示一个真正的手臂，我们展示我们的基质，我们看看它们是否更喜欢手臂而不是基质，或者相反
Chris -现在你已经开始工作了，你是否已经开始从中收集数据来强调我们之前，由于限制，我们一直试图研究蚊子摄食行为的方式，被忽略了的事情?
菲利克斯-是的。在这项研究中有一个例子科卢齐按蚊是一种蚊子是非洲重要的疟疾传播媒介。很早以前人们就知道它是被驱蚊剂DEET所对抗的。然而，驱避的模式并没有完全被理解。在这项研究中，我们实际上展示了蚊子用腿感知它。我们可以在咬痕基底的一小部分涂上这种驱虫剂。当它们降落在它们的覆盖区域外时，我们看到它们只是四处走动，表现出正常的行为。然而，当它们降落在涂层区域时，它们在第一次接触后立即起飞。因此，我们从中了解到，蚊子实际上可能会用腿品尝这种驱蚊剂，并利用这种信息离开。我认为在未来我们可以用这个装置做很多不同的事情。 For instance, one thing that I'm very excited about is to compare the behavior of mosquitoes that are infected with a pathogen, for instance, dengue virus or malaria parasites, versus the behaviour of mosquitoes that are not infected with anything in the literature. There are certain reasons to think that infected mosquitoes actually may behave differently. Maybe they're more avid or less avid to feed. Possibly the infected mosquitoes will take a smaller blood meal and therefore maybe actually will need to bite more often and therefore actually infect more people. These things are fairly difficult to measure because it's pretty difficult to do experiments on infected mosquitoes. I really think that with the BiteOscope, we will actually have a really cool angle on that and see if they actually behave differently.
治愈没有疤痕的伤口
Ryan Driskell，华盛顿州立大学
快速愈合伤口是我们皮肤抵御细菌和其他可能导致感染的微生物的关键部分。然而，我们为这种速度付出的代价往往是伤痕。但我们能让皮肤再生而不留下疤痕吗?甚至能再生出复杂的微型器官，比如经常因受伤而丢失的毛囊吗?这肯定是可能的，因为发育中的胎儿可以做到这一点，正如伊娃·希金波坦从华盛顿州立大学的瑞安·德里斯凯尔那里听到的那样，他认为他已经发现了一种基因，可能是这个过程的关键……
Ryan: Michael Longacre和他的导师做了很多研究，他们在子宫里做挽救生命的手术。他发现，当这些婴儿出生时，他们没有疤痕，即使他在子宫里对这些胎儿做了手术。这是一个了不起的发现。所以我们想做的一件事是不仅要确定一个分子因素，还要确定在皮肤成熟过程中丢失的细胞类型，这些细胞类型会传递胚胎或新生儿皮肤再生的能力。我们做的第一步是开始做单细胞RNA测序。单细胞RNA测序是一项新技术，它可以让你尽可能多地，对一个细胞内表达的所有基因进行测序。然后从那里，你可以对组织内的数千个细胞进行测序，以确定细胞群。使用这种技术，比较年轻皮肤中超过5到1万个细胞的所有基因，然后比较老皮肤中相同的实验，你可以找到新的细胞类型以及决定这些细胞类型的基因。这就是我们所做的。
伊娃:我明白了。所以你发现了新的细胞类型它们与有效的无疤痕伤口愈合和年轻皮肤有关。
瑞安:我想说，我们重新发现了它们，并证实了它们的存在，而那些处于细胞状态的细胞类型，在衰老的皮肤中消失了。我们通过至少一个基因来定义细胞状态我们也发现了其他基因，但我们决定选择的基因是LEF-1它们存在于年轻的皮肤中一旦皮肤成熟就不存在了。
伊娃:那么左-1在做什么?
瑞恩:对。所以LEF-1是一种转录因子。转录因子是一种与DNA结合的蛋白质，许多转录因子与DNA结合以控制基因的表达或有时被抑制。已经确定，lf -1能够调节来自细胞外部的wnt信号，这些wnt信号来自其他细胞类型或通过其自身的信号传导。它是信号通路的一部分，在发育过程中很重要，但由于某种原因，随着皮肤老化，它会被关闭。
伊娃:那么一旦你找到了LEF-1，你接下来做了什么?
所以有些细胞还在那里，它们只是看起来更老了，对吗?它们没有相同的表型，状态，通过单细胞RNA测序测量的分子状态，不存在。所以我们假设，如果我们能在那些老细胞中激活并保持它的状态，那么转录因子就有可能坐在DNA上，为信号做好准备，比如在伤口愈合过程中发生的信号。所以我们合作，找到了一只老鼠，让我们可以通过转基因技术控制转录因子的表达，让我们可以在那些老的成纤维细胞中表达LEF-1。当我们这样做的时候，我们在不同的时间点创造了各种不同的伤口。而且，除了一个时间点，所有的毛发再生都具有这种增强的稳定性这是我们以前从未见过的，有了竖毛垫，所以那些受伤的毛囊甚至可以在老鼠冷的时候站起来。
Eva:现在我们知道了这个因子的重要性，即LEF-1，我们可以用这个信息做什么?你觉得有一天我们会有一种含有Lef1的面霜吗?如果我们受伤了，可以把它涂在皮肤上。
瑞恩:对。我不认为你可以把LEF-1放进奶油里因为转录因子是出了名的可以放进细胞里。所以我们的想法是，我们现在要做的是，了解在这些特殊的细胞类型中，LEF-1在做什么?什么是下游目标，是由LEF-1激活，以应对伤口。然后我想我们会尝试在人类身上理解这一点。
开放获取有多开放?
黄春凯，科廷大学
eLife是数字化的先驱。自创刊以来，该杂志一直在网上独家出版，并开放源代码，这意味着任何人，任何地方都可以自由访问研究论文。当然，许多期刊并不是这样运作的，而是把他们的内容放在付费墙后面，剥夺了那些没有订阅的人的权利。与此同时，许多国家的资助者都出台了政策，要求他们支持的工作应该以开放获取的形式免费提供。那么，研究界的情况如何呢?克里斯·史密斯从林家谊卡尔·黄，他一直想知道…
我叫黄俊凯，来自科廷大学。我们从这个项目开始，想知道机构和大学在向人们免费提供研究成果方面的表现如何。在这个过程中，我们能够学到一些东西，包括政策的影响和其他一些发现，这些发现应该对我们如何在使知识更容易获得方面继续前进有影响。
Chris -你考虑的是哪个时期?
Chun-Kai Karl:我们的结果包括了50年前的数据，最近30年的数据在文章中也有报道。
克里斯-事情是怎么改变的?
Chun-Kai Karl -在过去的十年里，很多人都在关注如何让知识变得触手可及。大量的研究表明，让人们能够接触到知识有助于创造更多的知识。近几十年来，有许多倡议推动了这一议程。我们在数据中看到了这一点。开放获取的水平一直很低，可能是在二三十年前，但近年来，有很多人在推动这一目标的实现。近年来，我们确实看到开放获取水平呈指数级增长。
Chris -是什么推动了这种向更开放获取的转变?
Chun-Kai Karl -有很多开放获取计划。在倡导开放获取方面，人们一直在努力，研究人员也在努力工作。不仅在展示开放获取优势方面的研究，而且在区域层面，在国家层面实施政策，能够推动议程向前发展。
克里斯:那你是怎么做这个研究的?你实际测量的是什么?
Chun-Kai Karl -我们的数据框架衡量了每所大学免费提供研究成果的产出百分比。我们为全球一千多所大学这样做。我们发现，不同的政策和不同的资源对大学的表现产生了潜在的影响。就澳大利亚大学而言，目前的现状是，澳大利亚的大学在通过期刊获取研究成果方面落后于拉丁美洲的大学，但在通过知识库获取出版物方面也落后于英国的大学。这在很大程度上与政策和基础设施的强度有关，这些政策和基础设施是为了支持开放获取而提供的。
Chris -有句老话说:“能衡量的事情就能完成”。如果你说在不同的地区有不同的执行者，比如澳大利亚和英国，这是因为在一个地方也有政策包括监控，而在另一个地方没有这样的政策，或者没有这样严格的执行，结果是，在一个特定地区，转化为开放获取空间的研究比另一个地区少吗?
卡尔:是的，没错。我们的数据显示，那些更有可能对研究开放获取进行监督和制裁的地方，那些政策力度更强的地方，往往会更开放。然而，这只是故事的一个特定的字符串，因为我们怀疑它是许多不同事物的组合。
克里斯-那么拉丁美洲发生了什么，这意味着那里的研究成果有如此高的代表性，这是开放获取吗?是不是因为中国的高等教育很容易，很有激励，对高等教育机构来说很便宜，而像澳大利亚大学或英国大学这样的第一世界大学，就有经济上的障碍。我们知道吗?
对于拉丁美洲的大学来说，我们认为很多大学的开放获取水平都得到了CLO项目这样的项目的支持，CLO项目一直在为开放获取期刊提供基础设施，这使得开放获取的整体成本更加实惠。我们认为这就是为什么拉丁美洲的大学有如此高的黄金开放获取水平，通过期刊提供办公室访问。当然，在短期内推动开放获取存在资金问题。但也有一些例子，几年之后就饱和了。
你说的饱和是什么意思?
Chun-Kai Karl:所以我们确实看到了资金的影响，但随着时间的推移，如果没有额外的资金，这种影响似乎会减慢。
克里斯:如果有一个清单，列出表现最好的人可以教给表现最差的人的东西，你会有什么建议?
Chun-Kai Karl:嗯，我们观察到的第一件事是提供基础设施，就像拉丁美洲的CLO项目一样，这似乎有更长期的影响。这是我建议的第一点为大学提供一些基础设施支持。其次，我们看到了一些案例，比如在英国，尽管在2012年左右为开放获取提供了额外的资金，但近年来，许多推动开放获取的法律都是通过大学图书馆的知识库来实现的。这可能是另一条路线。我们可能想要支持大学向前发展。
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