COVID从何而来?

在2019年的最后一天，中国报告了一种奇怪的肺炎，在与当地华南活体动物和海鲜市场有联系的人群中爆发。两周后，这种疾病的病因被确定为一种新的冠状病毒，现在被命名为SARS-CoV-2，它会导致被称为COVID-19的综合征。从那时起，有关此次疫情的科学论文发表了数千篇，其中包括新病毒的基因序列，证实了它与蝙蝠携带的冠状病毒的密切关系，从而为我们提供了这种新冠状病毒来源的线索。丹尼斯·卡罗尔是全球病毒计划的负责人，他向克里斯·史密斯解释说……

丹尼斯-冠状病毒首先是一个病毒家族。我们估计有4000到5000种不同的冠状病毒，到目前为止，我们发现的几乎所有冠状病毒，大约200种，都是在世界不同地区的蝙蝠身上发现的;亚洲，非洲和美洲。

克里斯:为什么是蝙蝠?

丹尼斯:我们不知道为什么是蝙蝠，只知道蝙蝠能够携带冠状病毒等病毒而不会对自身产生任何不良影响，而且它们会定期通过粪便或唾液排出这些病毒。所以它们代表了一种理想的宿主，因为病毒…当它感染另一种动物时，它最不想做的就是杀死那只动物，这也说明了它自己的灭亡。所以它们在几千年的时间里和蝙蝠发展了一种非常友好的关系。

克里斯:你是说蝙蝠是起源，当你在其他物种中感染冠状病毒时，它代表着从蝙蝠到那个物种的跳跃，至少在某个时间点?

丹尼斯:首先我们要搞清楚。关于COVID-19病毒是如何进入人类的，我们没有明确的答案，但我们已经看到了足够多的病毒直接或间接从蝙蝠传播的例子，这是最合理的解释。最初有人猜测，中国另一种食用野生动物穿山甲可能起到了外溢剂的作用，目前已得到证实;但需要做更多的工作来真正弄清楚传播途径可能是什么。

Chris:另一种途径是:你读取病毒的遗传密码，然后在数据库中查找与它最密切相关的东西，因为这有时可以为你指明事物来源的正确方向。当我们进行这种分析时，会出现什么情况?

丹尼斯-在这些地理区域传播的许多不同的冠状病毒实际上与COVID-19基因图谱具有很强的遗传相关性。所以它说明了一个谱系，一个共同的谱系。

克里斯:如果是这样的话，你的理由是这些病毒实际上很常见——你可以在中国的很多地方找到它们——为什么它们会出现在武汉?

丹尼斯:嗯，传染源主要是武汉市附近的蝙蝠。关于蝙蝠，我们首先知道的一件事是它们有能力适应并与人类共享一个生活空间。我们在武汉看到的是蝙蝠种群之间高度互动动态的一个例子;也可能是人类的次级媒介宿主。如果我们不让人类接近这些受感染的动物，就不会有溢出效应。

克里斯:所以如果这种病毒在武汉的蝙蝠种群中以你所说的方式存在，那么中国肯定已经对武汉的蝙蝠进行了采样，以试图找出情况是否如此。如果有，那么它在哪里?

我们首先要承认:出去收集蝙蝠，识别病毒，是一项非常复杂的工作。所以目前还没有从蝙蝠身上直接捕获COVID-19病毒。但在某种程度上，我们将不可避免地找到它。

蝙蝠极有可能是新冠病毒的“宿主”。但我们不知道的是它是如何从它们身上传染给我们的，因为科学家们还没有发现一种实际上携带这种新型冠状病毒的动物。疾病生态学家Raina Plowright告诉Phil Sansom这只动物可能在哪里，以及它是如何将病毒传播给人类的。

蕾娜-这种病毒还没有在蝙蝠身上取样过。这是公平的，因为要找到每一种存在的冠状病毒，需要对成千上万只蝙蝠进行采样。但我们知道病毒——类似的病毒——在马蹄蝠体内传播。我们知道它们在东南亚、中国南部、越南北部、缅甸和老挝传播。所以病毒可能来自那个地区。它是通过一只蝙蝠来到武汉的，还是通过一个人?我们不知道。冠状病毒面临的挑战之一是，在过去20年里，有三种冠状病毒从动物传播到人类，每一种病毒都有可能通过一次事件传播到人类中。对于这种病原体，具体情况仍然是一个谜，但也许这是蝙蝠的单一事件，要么进入人类，要么进入桥接宿主。我们已经讨论过穿山甲作为潜在的桥接宿主; civets, ferrets; we know that felines are actually very susceptible as well.

菲尔:有没有办法知道中间是否有一个物种，或者它是直接从蝙蝠传给人类的?

蕾娜-我们现在还不知道。但真正关键的问题之一是:这种病毒在蝙蝠体内是超临界的吗?我所说的超临界是指当它感染了一个人，这个人不仅会被感染，而且这个人还会以足够高的速度感染其他人以维持一个传播链。早些时候我们认为，也许在蝙蝠中，病毒并不是一种可以起飞并在人类中传播的形式;它需要一点基因混合，也许这种混合发生在另一个物种身上。但最近的证据似乎表明，实际上，这些可能在蝙蝠中已经是超临界的;只是我们没有从正确的蝙蝠身上取样来找到正确的病原体。但我确实认为我们仍然可以通过进入我们知道发生类似病毒的地区来了解这次事件，中国南部地区以及越南北部地区，老挝，缅甸;然后对人进行血清学调查，寻找与其他冠状病毒的接触，试图了解从动物到人的溢出是如何发生的。

菲尔:溢出效应就是这个意思吗?

蕾娜:我们通常认为溢出效应是一种简单的跳跃，我认为因为我们经常看不到它，所以我们认为它非常简单。但是当你开始解构溢出效应发生所必须发生的所有事情时，它是非常非常复杂的，而且它的发生真的很不寻常。我认为这是非常罕见的。所以如果你想一下，每次你离开家的时候——这段时间并不经常，对吧——但当我们离开家的时候，我们在呼吸空气;空气中充满了微生物，但我们并不经常生病。所以一大堆东西必须对齐:你必须储存宿主,主机被感染,病毒的贮存宿主的——例如,冠状病毒是在蝙蝠的粪便——通常病毒已经在环境中存活一段时间,然后变得非常复杂,因为病毒已经经历一大堆障碍在我们允许它感染细胞,在细胞复制,能够退出细胞,通过人体传播。它必须能够克服我们的先天免疫系统。然后它必须能够离开我们，它必须能够传播给下一个人。因为所有这些事情在空间和时间的某一点上排列在一起有点罕见，所以溢出是一种相对罕见的现象。

武汉是第一个发现疫情的城市，位于中国中部的湖北省。Peter Daszak之前提到了最南部的两个省份:广东，那里是SARS病毒传播到人类的地方;以及携带SARS病毒的蝙蝠最初来自的农村省份云南。值得注意的是广东和云南，Peter解释了原因。

对于COVID来说，野生动物市场似乎是一个有很多人传播病毒的地方。这看起来不像是病毒的真正起源。似乎有一些患者与市场没有接触，他们是第一批被发现的。所以它看起来像是从别处来的，它进入了市场体系，然后在人群中迅速传播。

自1月份以来，我们就知道第一例报告的COVID病例与市场无关，最初一批的十几例病例也与市场无关。那么，如果病毒没有在那里感染人类，那又在哪里呢?正如剑桥大学的彼得·福斯特(Peter Forster)告诉菲尔·桑索姆(Phil Sansom)的那样，疫情爆发初期采集的病毒基因序列证据表明，它可能根本不是武汉。

彼得:我们分析了首批160个冠状病毒基因组，主要来自东亚患者，但也来自西方世界的首批患者，比如澳大利亚、欧洲、北美。我们运用网络算法来重建病毒之间的联系;就像家谱一样。我们在三月初发现，有三种主要类型的病毒。我们将它们称为A、B和C。我们将这些A/B/C型与蝙蝠冠状病毒进行了比较，这清楚地表明A型是祖先型。这是一个惊喜，因为a型血在中国武汉并不常见。这里最常见的是B型。在此之前，我一直认为病毒来自武汉的鱼市。这似乎与我们的分析不一致。

菲尔——我以为只有一种冠状病毒。你说有A, B和C是什么意思?

彼得-这些病毒一直在变异，它们在变化。A、B和C因突变而不同:A和B因两个突变而不同，这两个突变改变了一个氨基酸，因此病毒现在看起来略有不同;由于另一种氨基酸的改变，B突变为C，所以病毒看起来又有点不同。在三月期间，我们有了一个相当惊人的发展:一个B亚型，在三月初大约占我们样本的3%，现在已经成为全球的主导类型。

菲尔:那么，如果你感染了这种B型冠状病毒，与你感染了最初的a型冠状病毒相比，你生病的方式是否不同?

彼得:一个美国研究小组研究了100名患有这种新的B亚型的患者，这种病毒已经成为主导，还有100名患有其他冠状病毒类型的患者。他们没有发现重大的临床差异。但他们确实看到的是那些携带新的B亚型的病人，他们有更高的病毒载量。很明显，如果你有更多的病毒，然后你咳嗽和打喷嚏，你可以更容易地感染别人，因此这种病毒类型将成为主导。这似乎已经发生了。

菲尔:那么，你的树基本上告诉你这些不同的菌株是什么时候进化的?

彼得:大约每两周，病毒就会发生一次变异。如果我们看一下在我们重建的病毒网络中有多少突变，我们可以看到祖先病毒在9月13日到12月7日之间开始传播。这就是我们所说的95%置信区间。

菲尔-那比第一例报告病例早了几个月。

彼得:老实说，我不这么认为，因为1月份发表在《柳叶刀》上的第一个报告病例是一个在12月1日生病的病人。这意味着这个病人一定是在11月底被感染的。这正是我们对时间的估计。有科学家计算出疾病的开始时间是在12月，12月中旬左右，但这是因为他们没有这些网络算法来准确计算根类型在哪里，病毒变异的速度有多快等等。但我们在这里讨论的只是几周的差异。

菲尔-好吧，就是那个时间。在哪里呢?因为你说你对武汉的菜市场理论持怀疑态度…

Peter:我认为我们的结果让我对武汉鱼市理论产生了怀疑，特别是因为第一个确诊的病人并没有接触过鱼市。现在你可能知道，在一月份，有中国新年的节日——中国人庆祝新年——人们旅行。所以我决定，“好吧，我们把截止日期定在1月中旬，看看哪些地方会出现a型的学生”。在这个非常早期的阶段，我们在武汉有23个病毒基因组，其中只有3个是A型。另外20个是B型。而在中国的其他地方，你有更多的A型血。例如，在中国南方的广东，大约有50%的人是A型血。你在云南有A型血。这些地方都是蝙蝠的聚集地。因此，我想如果有人扭着我的胳膊说，这种病毒是从哪里来的? I think it's slightly more likely it came from the Southern provinces than from Wuhan.

菲尔-你有多确定彼得?

彼得:对产地一点也不确定，因为我们的样本量很小。我的意思是，我已经告诉过你们在圣诞节和一月中旬之间有40个基因组可用。你很难在这么小的样本量上做统计。所以我不确定。

冠状病毒如此成功的部分原因——除了超过一半的病例可能是无症状的——是它也非常擅长感染我们，所以它传播得非常有效。自从武汉出现第一例记录病例以来，情况就是如此。Broad研究所的Alina Chan和英属哥伦比亚大学的Shing Zhan分析了第一批样本的基因序列，并进行了比较。然后，他们将这种变异与第一次SARS进行了比较，发现了一些奇怪的东西。菲尔·桑索姆问他们……

Alina - SARS-2在其流行的后期阶段与SARS-1更相似。以SARS-1为例，当它第一次从动物传播到人类时，我们可以看到病毒适应了新的宿主，也就是人类。这是在疫情的早期阶段;病毒在变异，找到了可以帮助它在人类之间传播的适应性突变。但当它进入流行病的后期阶段时，这种遗传多样性大大减少了。所以这一发现表明，当我们在2019年12月检测到SARS-2时，它已经真正优化了，或者非常擅长人类传播。所以我们错过了SARS-2应该迅速适应新宿主的整个时期，这就提出了SARS-2从哪里来的重要问题。

Phil - Shing，你能解释一下SARS-2与SARS-1的后期版本而不是早期版本相似在基因上意味着什么吗?遗传相似性在这里意味着什么?

Shing -在每次爆发的前三个月，SARS-CoV-2基因组的遗传多样性大约是SARS-CoV-1基因组的四分之一。我们确实有武汉海鲜夜市四个样本的基因序列数据，我们将从这些样本中恢复的基因组序列与武汉SARS-CoV-2参考的基因组序列进行了比较;我们发现它们非常相似。这让我们想到，也许在市场上发生的疫情并不是由一些非人类的中间宿主开始的，而是可能来自一些当时已经被感染的人，他们在市场上买东西。

菲尔-这些样本到底是从哪里来的?是肉屑还是别的什么?

Shing -例如，这些样品是门把手;他们甚至从下水道里采集了一些样本;他们有垃圾车表面的样本。在我们看来，这些序列与人类的序列非常相似。所以没有真正的证据表明病毒来自市场上出售的动物。

菲尔-艾琳娜，你觉得惊讶吗?

Alina -是的，在SARS-1的例子中，他们直接去了当地的市场，在那里他们发现了许多携带SARS-1类病毒的动物。但重要的是，类似sars -1的病毒并不是百分之百匹配的，这就是为什么我们在这里感到惊讶。在SARS-2中，当你看到市场上的样本时，它们几乎都与人类版本完全相同。所以这表明这些病毒不是来自作为病毒来源的动物，而是来自被感染并去过市场的人。

菲尔:如果是这样的话，这句话到底是从哪里来的呢?

Alina -有三种可能的情况。其中之一是:SARS-2可能很久以前就从动物传播到人类身上了——可能是几个月到几年——它在人群中传播了那么长时间而未被发现，在此过程中产生了适应性突变，当它达到对人类传播的高度适应状态时，它最终在武汉爆发了。第二种情况:SARS-2已经预先适应了人类，而在蝙蝠身上则是中间宿主。最后一种情况，也是最具争议的，即SARS-2可能是在实验室环境中产生的。我们说这些并不是要指责任何人有恶意;实验室事故经常发生。即使是第一个SARS也曾多次从许多世界级的实验室中逃脱。有时会发生实验室事故。

我们不能排除新型冠状病毒来自实验室的可能性。正如我们之前听到的，已知最接近的蝙蝠病毒与covid - 19病毒有96%的相似度，但这4%的差异是一个很大的遗传症结。新型冠状病毒的刺突蛋白中还含有一段额外的遗传物质;这被称为furin裂解位点，它使新病毒更适合在人类中传播。所以这是人类设计的吗?格拉斯哥大学的病毒学家大卫·罗伯逊(David Robertson)在与克里斯·史密斯(Chris Smith)交谈时表示，“不”……

大卫:当我们将这种新的人类病毒与最接近的蝙蝠病毒进行比较时，差异约为4%。这在基因上比较接近，但就时间而言，这代表了几十年。所以这告诉我们最后的共同祖先是在相当长的时间以前。这告诉我们的是，可能在蝙蝠体内，我们还没有采样的，正在传播的病毒，产生了这种新的人类病毒。

Chris -当然，如果导致大流行的SARS COV-2的祖先在其种群中足够频繁地跳到人类身上，为什么我们没有发现它呢?

大卫:直接回答这个问题，我们不能确定它有多频繁。它可能是一次性的，或者是非常小的蝙蝠病毒偶然或偶然地感染了人类;或者我们只是采样不够好。在蝙蝠身上有一个相当广泛的病毒谱系，只是还没有被采样。

克里斯:那么你的假设是，如果我们足够仔细地搜寻，我们可能会发现一个物种——可能是一只蝙蝠——它是什么是COVID的更直接祖先?

大卫:是的，几乎可以肯定，我认为这就是所有数据所指向的。

Chris:在这个过程中，David，有一些有趣的衍生品，最初人们试图将蛇作为等式的一部分;然后注意力集中在这些有鳞的哺乳动物身上，穿山甲。那么，这些其他物种是如何融入这一图景的呢?

大卫:嗯，其中一些只是很差的分析和对数据中一些信号的误解。但是穿山甲——我们已经恢复了与人类病毒接近的病毒。但这并不是说动物宿主中的病毒已经适应了人类本身，而是它是一个多面手，这使得它可以跳到几个物种身上。

Chris -有人提到病毒外壳上的刺突有一些特殊的特征，他们认为，这些特征使它与众不同，或者使它脱颖而出。他们到底想说什么?

大卫:最主要的是在刺突蛋白中有一个furin切割位点，这是一些额外的序列。这是SARS COV-2谱系所独有的。在动物中没有类似的序列。但我们所知道的是，因为这些病毒可以产生杂交，我们称之为“重组”，这可能就是这次发生的情况。

克里斯-那么furin切割位点对病毒的行为有影响吗?

大卫-我们认为它增强了病毒与人类受体结合的能力，使其更具传染性。

克里斯:那么，基于它们结构的独特性和效果，有没有可能这是人类的杰作，而不是大自然赋予我们的?

大卫:我认为不太可能，因为这种新病毒的很多特性我们都不知道。我们只是不知道病毒的近亲是什么。我们仍然不知道。一个人能制造出如此独特和复杂的病毒，而且是以意想不到的方式…这是非常不可能的。如果你要设计一种病毒，你会从第一个SARS病毒开始，然后从那里开始。你不会发明一些我们从未见过的新病毒。这看起来非常难以置信。

克里斯-如果是意外呢?比如，有人在研究不同的冠状病毒，他们只是碰巧把它们混在一起，就像你说的，它们之间经常交换一些遗传信息。他们能不能不透露这个，因为它很擅长它所做的，它会自然地跳出来，超越所有其他的，然后消失?

大卫:嗯，我认为首先压倒性的证据是这些事件可以自然发生。因此，如果你发现病毒在宿主中，可以传播给人类，它们具有所有的部分，都是很自然的。我认为这是科学证据所指向的。

这个故事的中心失踪者是武汉病毒研究所新发传染病研究中心主任石正丽，中国媒体称她为“蝙蝠女”。我们对这些蝙蝠冠状病毒的了解很多来自她的中心的研究——而且，正如所料，声称从实验室逃出来的新冠状病毒通常也涉及她，尤其是因为许多与SARS-CoV-2密切相关的冠状病毒都是由Shi和她的团队在那里发现和研究的。史女士曾公开表示，她“从未预料到这种事情会发生在中国中部的武汉”，但有关病毒来自她实验室的指控“完全与事实相矛盾”。我们现在无法联系到她——很少有人能联系到她——但是哥伦比亚大学的莫林·米勒和她一起工作，她知道她可能会说什么……

莫林:首先，我不想逼她说什么，但我确实明白，用了整个职业生涯来防止我们现在看到的同样的情况，人们不听警告，不进行更多的研究，就像我们在云南省所做的那样，我们发现一只蝙蝠身上有一种病毒，可以导致人类疾病，这一定是多么令人沮丧。我们有技术可以做到这一点。我们知道全球热点。我们可以监视那些区域。