现在来看看一种潜在的策略，可以提高常用药物氟康唑的杀真菌能力。杰西卡·布朗一直在寻找能使真菌对这种药物敏感的化学物质。她从另一种药物开始，这种药物有她想要的效果，但不适合临床使用，她用它来选择测试真菌，以突出其他潜在的化合物。正如她向克里斯·史密斯解释的那样，该策略还揭示了一些潜在的药物组合“禁忌”，这些药物组合实际上会降低氟康唑的有效性。
杰西卡:我们的目标是改善被称为隐球菌性脑膜炎的真菌感染的治疗。这是由新型隐球菌真菌引起的感染从肺部最初的部位扩散到大脑等部位。而且药物相对较少，比抗生素还少，因为病原体的细胞结构和我们的细胞结构非常相似。对隐球菌来说，这意味着治疗本身需要一年的时间。病人需要服用高剂量的氟康唑口服药物。氟康唑的问题在于它是一种抑菌药。所以它会抑制真菌细胞的生长。这会使细胞变得静止，但它不会杀死细胞，这意味着如果他们是一个实体器官移植病人，他们基本上要终生服用这些药物。
克里斯:那么你能做些什么来改进呢?
Jessica:所以我们想通过寻找增加氟康唑活性的药物来改善这一点，这样它就能更好地杀死真菌，我们最终可以理想地缩短治疗时间。我们所做的就是找到了能增强氟康唑活性的药物。在我们的研究中至少有一种药物对能将氟康唑从静态转化为杀灭性。
克里斯-你知道它是怎么做到的吗?
Jessica -所以我们最好的假设是这些药物是如何起作用的它们瞄准的是与氟康唑靶向的途径相互作用的途径当你同时抑制两条途径时，你就能杀死细胞而不是让它生长得更慢或停止生长。
Chris -那么你是如何着手的，在第一个例子中，找到这些可以做到这一点的代理人?方法是什么?
Jessica -我们所做的是我们服用氟康唑和另一种药物，这种药物已知会与氟康唑产生我们想要的相互作用，协同作用，它们会放大彼此的活性。第二种药物的问题是它是一种免疫抑制剂。所以我们不能真的用它来治疗病人，但我们可以把它作为一种训练药物，利用它的特性来尝试识别其他具有类似特性的药物。我们所做的就是处理真菌细胞，这些真菌细胞要么是所谓的野生型，一个标准的健康真菌细胞，要么是在一个基因子集中携带突变的细胞。然后我们在这两种药物存在的情况下培养这些真菌细胞，我们确定了一组突变体，它们对这两种药物都有一定的反应。现在这两种药物在真菌细胞中有非常不同的目标，所以通常突变基因对氟康唑有反应的基因对第二种药物没有反应。然而，我们注意到只有几个突变体，它们对氟康唑和第二种药物都有反应。然后，我们在更大的屏幕上使用这些突变体来识别显示相同反应的其他药物。
Chris -所以你不知道这些细胞发生了什么变化，你只知道通过某种机制，这些细胞中有一些东西意味着在氟康唑和其他药物的存在下，这些细胞会死亡。所以你现在可以把它们当作一个标记。所以如果我们使用另一种药物，它们就会对另一种药物非常敏感这种药物的作用方式和另一种不合适的药物是一样的这样你就可以找到其他的药物来增强氟康唑的作用。
杰西卡:没错。这意味着，因为我们在寻找对氟康唑有过敏反应的东西，我们可以在一个非常大的屏幕上使用它。我们筛选了一个已经被FDA批准用于治疗其他疾病的分子库。这背后的逻辑是，因为它们被批准用于其他适应症，它们可以被医生使用，他们认为这是一种适当的治疗形式。因此，它们不需要昂贵的临床试验，可以更快地进入临床。我们发现，对于我们最有希望的组合，在24小时的治疗后，我们确实看到了相当大的当前死亡。
Chris:我很感兴趣，你发现的有希望的化合物是什么?
杰西卡:我们最喜欢的一种药物是双环胺，它能抑制G蛋白偶联受体。这就是所谓的口服生物可利用性，也就是说它可以作为药丸服用。你不需要住院接受静脉注射。它通常用于治疗肠易激综合症，它能放松肌肉。但在真菌中，我们发现它与氟康唑结合作用非常强。当我们用一种真菌感染老鼠，让这种感染持续下去直到老鼠大脑感染，然后开始用氟康唑加双环素治疗它们我们看到这些老鼠的死亡时间比只用氟康唑治疗增加了两倍多。
Chris -这种药剂与我们将用于治疗你想治疗的病人的药物是一种容易的同床共枕吗?因为一些药物-药物相互作用阻碍了一些我们喜欢使用的组合，但它们仍然不在范围之内。那么它会以这种方式起作用吗?
杰西卡:所以我们还没有测试。我还没有看到数据表明双环胺的相互作用是一个主要问题。这是一个非常重要的问题，因为我们在这项研究中发现的一部分是与氟康唑的关键拮抗相互作用，其中拮抗相互作用是那些降低感兴趣药物疗效的药物。
Chris -这将是我的下一个问题，你是否发现了相反的效果，也就是一些我们实际上没有意识到的药物对氟康唑毒害真菌的能力非常不利因此我们应该不惜一切代价避免在我们的患者群体中使用它们?
杰西卡-是的。对于我们的一些病人来说，这是一个特别的问题。我们发现一些常用的抗生素大大降低了氟康唑的疗效。由于这些抗生素是经常用于治疗葡萄球菌感染的抗生素，这对我们的患者群体来说可能是一个问题。
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