用MiRNA修复心脏

本周，意大利的科学家们发现了一种基因触发器，它可以导致心肌细胞开始分裂，产生新的细胞，并修复心脏病发作造成的损伤。Mauro Giacca就职于里雅斯特的国际基因工程和生物技术中心。

Chris - Mauro，为什么心脏细胞通常不分裂?

毛罗:它们不分裂的原因尚不清楚，但事实是，出生后，只有几个星期的细胞分裂窗口，然后心脏中的细胞停止分裂，它们一生的增殖能力非常非常有限。

克里斯:换句话说，如果你真的试图通过伤害心脏细胞来让它分裂，就像你割伤皮肤一样，皮肤会生长，心肌不会再生。

心肌不能再生和修复。通常情况下，这是一种形成疤痕的机制。所以最终，比如心肌梗塞之后，最终的结果是疤痕的形成和组织的再生。

克里斯-如果你有那个疤痕，对病人的功能有什么影响?

毛罗:疤痕的问题是，随着时间的推移，心脏会以消极的方式重塑，器官的泵送功能会逐渐受损。这种情况在临床上被称为心力衰竭。

很明显，如果你能找到方法让正常健康的心脏细胞再生这样心脏病发作或类似的损伤就能通过替换肌肉而不是没有任何泵血功能的纤维疤痕组织来愈合，那么人们就更有可能获得好的结果。那么，我们能做些什么来实现这种可能性呢?

一种可能是找到触发心肌细胞再次分裂的因素。这在遗传学上也是可能的，因为其他物种，如蝾螈或鱼，在心脏器官受损后可以完全再生。所以我们，作为哺乳动物，在进化过程中失去了这种可能性，可能是因为疤痕是一种比心脏修复更快的机制，使动物得以生存。

Chris -那么，你对细胞为什么被锁定在这种不分裂状态有什么见解吗?我们能做些什么来解锁它们，让它们重新开始分裂?

Mauro，我相信没有人知道为什么它们被锁定在这种不分裂的状态，但我们所知道的是，我们所做的是看看我们是否可以通过用microrna治疗这些细胞来解锁这种机制，也就是尝试从基因上打开这些细胞并在这种状态下增殖。

微RNA是RNA的小片段，通常由我们的基因组产生。大约有几千个基因编码microrna每个基因同时靶向数十或数百个不同的基因。它们下调了这些基因，因此，我们认为这可能是一种寻找能够刺激心肌细胞增殖的microrna的方法。

我们用机器人的方式来做这件事——我们筛选了近1000个人类microrna，看它们是否有能力延长啮齿动物新生心肌细胞的增殖能力。我们先在大鼠身上做了实验，然后在小鼠身上做了实验，最后，我们发现了40个在这两个物种中都有效的microrna，也在人类心肌细胞中有效。

Chris -所以，这些microrna，它们是遗传物质的短序列它们可以有效地关闭其他基因，你的理由是心肌细胞中可能有一些microrna关闭了细胞分裂的能力。因此，通过放入不同的microRNA，你可以开启一种使细胞分裂的功能或者排除或否定其他microRNA的作用这样细胞就可以开始分裂了。

确实如此，事实上，我们在筛选中发现的40个microrna中有几个是正常活跃的，在胚胎和胎儿时期表达水平很高，然后在出生后细胞停止分裂时被关闭。所以我们相信它们在产前维持心肌细胞的实际增殖中发挥了作用。

把它们添加到培养皿中的细胞中，使细胞生长，所以很明显你是在正确的轨道上。如果你把它们放到真正的动物身上呢?它们是在全身产生各种影响，还是只对动物的心脏产生相当分散的影响?

Mauro -触发心肌细胞增殖的最佳药物似乎仅限于心肌细胞，这是个好消息，因为当你想到增殖时，你马上想到的是触发其他细胞类型增殖的不良影响。

它们对心肌细胞非常特殊当我们将它们注射到新生动物体内时，它们会使心脏变大。所以你看到的是一个更大的心脏，心室里有很多复制细胞。然而，这些心脏，就我们通过超声心动图所能说的，是功能完美的。

最令人兴奋的发现是当我们将这些microrna嵌入到病毒载体中以便有效地传递到心脏并注射到心肌梗死的边缘区域。它们能够进入细胞并使残留的心肌细胞增殖。因此，梗死被修复了，不是通过疤痕机制，而是主要通过收缩细胞的再生。用microrna治疗的梗死动物的心脏功能与未治疗的动物的心脏功能几乎相似，因此，非梗死动物的心脏功能。

Chris -你知道病毒是针对心肌细胞本身并使其生长还是以某种方式针对其他细胞然后使其他细胞使心肌细胞生长?这两个是哪一个?

这是一个很好的问题，但我想我们知道答案，因为我们已经获得了很多使用这种特殊向量的经验。这些是基于腺相关病毒的载体，AAV这些载体具有瞄准有丝分裂后细胞的能力，在这种情况下，是心肌细胞。而不是成纤维细胞和内皮细胞这是心脏中另外两种主要细胞。所以我们很确定这种效应是由心肌细胞的直接作用触发的。