乳腺癌的整个基因组

英国生物银行是一个庞大的数据库，包含了50万人的家族史、饮食和医疗数据……你能想到的都有。从现在开始，他们正在对每个人的整个基因组——每一个DNA片段——进行测序。这是一项耗资巨大的工作，其中一半的投资来自大型制药公司。每人2500万英镑。为什么?英国生物银行的Mark Effingham解释道:

Mark -这些丰富的基因数据将使这些制药公司能够开发新的治疗方法，在这些数据向所有英国生物银行研究人员开放之前，他们将获得9个月的短期独家访问权。

阿斯利康(AstraZeneca)的Catherine Priestley对此表示赞同，并表示他们将关注复杂疾病，如IPF、特发性肺纤维化和慢性肾脏疾病CKD。“确定‘正确的靶标’是任何药物发现的关键。为了做到这一点，你需要大规模地这样做，以发现罕见的变异。”作为一个例子，你可以看看乳腺癌，它可以帮助揭示复杂疾病背后的基因。这是英国最常见的一种癌症，每八个女性中就有一个会患上这种癌症。剑桥大学的Serena Nik-Zainal多年来一直在研究这个问题，在一项新的研究中，她告诉Phil Sansom她是如何研究整个基因组的，并发现了一些令人惊讶的事情……

瑟琳娜:我们研究了一种侵略性很强的癌症，叫做三阴性乳腺癌。我们已经使用基因组学来看看我们是否可以识别出哪些患者对治疗有反应，哪些患者对治疗没有反应。我们从肿瘤中提取DNA样本，也从病人的血液中提取DNA样本。一个肿瘤通常有一个高度突变的基因组，所以你可以做比较，找到所有导致癌症发展的突变。

菲尔:这就是它成为肿瘤的原因。

瑟琳娜-这就是为什么它是肿瘤。这是正确的。

菲尔-你研究的对象是谁?

Serena -在瑞典南部，他们从2010年开始招募乳腺癌患者。每一位患乳腺癌的女性都被纳入了这项研究。招募率约为85%，已经招募了超过11,500名患者。

他们都是瑞典人有关系吗?

瑟琳娜:它当然有自己的偏见，因为它是瑞典人。话虽如此，研究对象没有偏见，瑞典南部的所有人都被纳入了研究。

菲尔-你发现了什么?

瑟琳娜-变异的模式。具体来说，我们使用了我们开发的一种算法，一种叫做HRDetect的计算算法。HRDetect使用机器学习方法进行训练，以识别具有BRCA1或BRCA2遗传缺陷的肿瘤。这两个基因对修复DNA损伤非常重要。所以我们的DNA总是受到来自环境，来自细胞内部的攻击。BRCA1和BRCA2是参与DNA修复的蛋白质。所以当你在BRCA1和BRCA2中发生突变时你不能修复损伤你的基因组中会有很多突变。HRDetect经过训练，可以识别这些模式，并告诉你任何肿瘤具有BRCA1或BRCA2类型缺陷的可能性。

这是一个愚蠢的问题。为什么不能只看BRCA1或BRCA2?因为你知道这些基因在哪里，对吧?

瑟琳娜-是的。所以如果你能确定仅仅通过对一个基因进行测序就能找到肿瘤，那么这将是最便宜的方法。但我们发现，实际上大约三分之一的肿瘤，我们找不到遗传原因或其他原因。我们在大约三分之一的肿瘤中找不到它。所以我们可以看到这些模式，这些模式看起来与BRCA1或BRCA2肿瘤相同，但我们找不到遗传缺陷。

菲尔:这太奇怪了，这是一个BRCA1肿瘤，但它没有BRCA1的东西!

瑟琳娜-没错。我们并不完全理解这是为什么。但我们也没有完全了解整个基因组。我怀疑有一些方法可以关闭我们还不完全了解的基因。

菲尔:如果你发现这些肿瘤，人们没有意识到它们有这些模式，但实际上它们有这些模式，这对人们意味着什么?

Serena -对于那些患有BRCA1和BRCA2肿瘤的女性来说，目前她们没有得到同样的治疗。

菲尔-再说一遍有多少人?

瑟琳娜——超过59%的人得分很高。这些肿瘤被认为对特定药物敏感，尤其是针对BRCA1和BRCA2肿瘤开发的PARP抑制剂。目前在这个国家，大多数女性仍然没有得到PARP抑制剂。但即使他们这样做了，也只有1%到5%，而不是50%左右。这种增长是巨大的。所以这种药最初是为1%到5%的人开发的，不是很大的数字，不是20%左右，而是50%左右。所以有很多女性可能会得到她们没有得到的药物。

菲尔-因为它有这种模式，可能对他们有用。

瑟琳娜-没错。但我们不知道这是否一定会发生。所以我们现在需要做临床试验。

为什么你需要全基因组测序?

另一种检测基因组的方法被称为外显子测序或靶向测序。外显子测序捕获了大约1%到2%的基因组，而靶向测序捕获的更少，0.1%或更少。如果你不去看98%的基因组，你就会错过很多信息。所以我把它想象成一次航行，用非常有限的地标去尝试到达你想去的地方。但是今天，通过全基因组测序，你可以得到一张完整的世界地图。

是不是就像从“这里有龙”到GPS?

瑟琳娜-是啊，差不多就是。是的。