大流行!-新的病毒感染从何而来?

在20世纪后半叶世纪，在战后乐观情绪和科技进步步伐加快的鼓舞下，许多人认为与细菌和病毒的战斗已经结束。就连美国卫生局局长威廉·h·斯图尔特(William H. Stewart)也在1967年说:“是时候结束传染病的研究，更多地关注癌症和心脏病等慢性病了……抗击传染病的战争已经取得胜利。”1

有些人甚至更进一步:“对传染病的未来最有可能的预测是，它将非常沉闷。“可能会出现一些完全出乎意料的新的危险传染病，但不会出现过去50年的那种情况，”著名的澳大利亚病毒学家、诺贝尔奖得主麦克法兰·伯内特(Macfarlane Burnet)在20世纪70年代初的一本医学教科书中写道。2

不幸的是，历史证明他们都错了。自从提出这些大胆的主张以来，20多种新疾病，包括人类所面临的最严重的流行病艾滋病，已经出现在世界舞台上，在全球范围内，传染病现在占全世界每年5700万死亡人数的25%以上^3.．但是，这些新威胁的起源是什么，又是什么首先引发了它们的出现?

作为这一进程的关键决定因素，有三个单独或共同出现的因素反复出现:宿主生物的变化、环境的变化和病原体本身的变化，通常是为了适应前者的变化。⁴

人类行为，特别是人类活动在新疾病的出现中起着关键作用。一个世纪以前，环球航行需要一年多的时间;2005年，史蒂夫·福塞特以67小时的不间断飞行完成了同样的旅程，创下了世界纪录。今天，即使是标准的商业航空旅行，也没有一个主要城市与其他城市之间的距离超过24小时。最近的估计还预测，在任何时候，地球上都有超过50万人在空中飞行。⁵这种人口流动水平意味着过去传染病面临的地理障碍已基本消除。旅行可以进行得非常快，以至于个人可以在传染病的潜伏期内到达目的地，从而使疫情更加难以控制。⁶⁷

现代人类行为的其他方面也在促进新疾病的传播，例如吸毒者之间共用针头，这可能传播艾滋病毒和丙型肝炎。现代医学也负责使病原体传播和创造微生物生态位，从而可能出现新的感染。在英国，历史上使用受污染的血液制品导致成千上万的血友病患者感染艾滋病毒和丙型肝炎病毒，其中一些人也可能有患vCJD(人类疯牛病)的风险。在美国，20世纪50年代和60年代制备的脊髓灰质炎疫苗被证明受到SV40的污染，SV40是一种引发肿瘤的灵长类多瘤病毒。因此，大量人群无意中暴露于这种药物，随后与非霍奇金淋巴瘤(NHL)的风险增加有关。⁸．

其他可能促进新病原体出现的医学方面包括器官移植，包括异种移植实验，以及免疫抑制的相关问题。器官移植到免疫功能低下的宿主中可能允许组织驻留病毒(包括基因组宿主内源性逆转录病毒)不受控制地复制，这可能导致毒性增强或宿主和细胞趋向性的变化。可以说，通过其免疫功能丧失的作用，艾滋病毒提供了一个非常类似的环境，使这种情况可能发生。⁶

环境条件可能因各种原因而改变，但其中最重要的是人类的影响。目前，人口每70年翻一番，到2050年将达到90亿，地球目前正保持着有史以来最高的人口密度和最高的人口流动性。毫不奇怪，这给当地环境带来了巨大压力。⁷

为了定居点和住房而砍伐丛林和森林，使人和家畜与本地动物接触，促进了传染病在他们之间的传播。畜牧业技术、狩猎、动物运输、其他形式的食物和水供应，如稻田和水库，以及缺乏适当的污水处理，都为传染因子传播给新的宿主和环境维持新的病媒提供了机会。⁹

在更大的全球范围内，模式预测，由于全球变暖引发的气候变化的次生影响，在未来20年里，地球上一些地区将变得更加干燥，而另一些地区将变得更加潮湿。其结果将是生产性土地面积减少，在以前不适宜居住的环境中为传染媒介和病媒创造新的生态位，人口密度甚至更高，所有这些都将放大上文所述的局部影响。^{10 11}

尼帕

最近发现的尼帕病毒很好地展示了人类环境改造和侵入的影响及其促进传染原向新宿主传播的能力。

1998年9月下旬，马来西亚半岛北部突然出现了一种新型脑病。该神秘疾病的患者表现为突发性高热、头痛、虚弱和神经系统症状。死亡率超过百分之三十。

到次年6月，马来西亚报告了265例病例，邻国新加坡报告了11例。值得注意的是，这些后一种病例发生在处理进口马来西亚猪尸体的屠宰场工人中，所有报告病例中有93%在发病前有猪接触史。总体死亡率很高，疫情造成106人死亡。

最初，由于与猪有关，人们怀疑是蚊子传播的日本脑炎病毒。然而，由于以下几个原因，流行病学特征与这一诊断不一致:很少有病例是幼儿，接种了乙脑疫苗的个体没有得到保护，蚊虫控制没有影响疾病动态。然而，与猪的联系是明确的，超过100万头猪被扑杀，这立即遏制了疫情的爆发。^13日14

病原体随后被确定为一种名为尼帕的新型亨德拉病毒相关副粘病毒。这种病毒可以从受感染患者的脑脊液中培养出来，在猪的样本中也可以检测到。在死后，人和猪都显示出内脏血管内损伤的迹象。然而，令人惊讶的是，在猪身上，这种病原体主要与呼吸道有关，而在人类身上，它最明显地表现在中枢神经系统。¹²

血清学研究随后确定果蝠是天然宿主，猪被认为是放大媒介。值得注意的是，由于该病毒在受感染的猪中引起主要的呼吸道综合症，这有利于传播给与有症状动物密切接触的人。¹⁷

目前尚无蝙蝠向人类直接传播的证据，这表明尼帕病毒出现的最可能解释是在马来西亚原始雨林中建造了大量猪圈。附近种植的果园将果蝠吸引到农场，导致猪圈被蝙蝠排泄物(含有尼帕病毒)和部分被吃掉的水果碎片(可能还含有蝙蝠唾液，因此含有尼帕病毒)污染。接触这种物质的猪获得并传播感染，但与人类不同，死亡率非常低。

虽然尼帕病毒此后没有在马来西亚复发，但在亚洲其他地方发现了该病毒。自2001年以来，在孟加拉国和印度邻近地区发生了8次重大疫情。2004年，世卫组织宣布出现了34例病例和26例死亡，次年，在该国另一个地区(坦盖尔区)，总共44例病例中有12例死亡。

在这些病例中尚未发现动物中间媒介，但已证实在当地果蝠物种中存在该病毒，而且参与坦吉尔疫情的个人在发病前曾饮用过椰枣汁。这表明，受感染的蝙蝠唾液、尿液或粪便污染的水果可能是该病原体传播给人类的途径。然而，这些疫情的流行病学也表明存在人与人之间的传播，表明该病毒可能正在适应人与人之间的传播，可能是通过气溶胶途径，并在有呼吸道疾病的个体之间传播。^15日16

恰萨努尔森林病(kfd)

尼帕病毒的出现与蜱传黄病毒KFD的例子相似，后者是1955年由Telford Work和Harold Trapido在印度西南部一个小森林地区首次描述的。科学家们听说，在那一年，该地区的猴子大量死亡，一些当地村民患上了一种神秘的疾病，症状包括严重的头痛、发冷和高烧，这种病毒才得以曝光。人类的死亡率大约是百分之十。¹⁸

该病毒被发现由居住在森林中的小型哺乳动物携带，并通过一系列蜱虫在它们之间传播。周期性地，在森林地面觅食的猴子和到森林的游客会被感染的蜱虫咬伤，并继续发展成这种疾病。死亡率的高峰(以及人类病例)可能反映了环境压力，饥饿的觅食者在环境中停留的时间比正常情况下更长，从而增加了蜱虫叮咬的风险。

在发现KFD之后，每年继续报告少量但数量一致的病例。但在1983年，报告数量急剧增加，一场大流行病导致1500人患病，150人死亡。疫情爆发的同时，人们正在清理大片森林，以建立腰果种植园和放牧牲畜。¹⁹

这对KFD生物学和流行病学产生了双重影响。首先，对原森林的清理和耕种导致该地区人类数量的显著增加，这反过来又增加了人类与该媒介及其媒介(蜱虫)的接触。其次，该地区牛的增加导致蜱虫种群相对转向更大的物种——刺血蜱——它们更喜欢以包括人类在内的更大的动物为食。^19日24

结果，每年报告的KFD病例多达300例，死亡率约为10%。对这种疾病的了解使人们能够采取控制措施，包括使用杀虫剂控制蜱虫数量、公开信息(因为大多数感染发生在1月至5月干燥的季风前月份)，以及开发一种可以保护约70%的接受者的灭活疫苗。¹⁹

然而，这些策略都没有解决问题的根源，即人口增长及其对当地环境的压力。

委内瑞拉马脑炎(vee)

人口和经济压力导致人类病毒性病原体出现和进化的另一个例子是1938年首次发现的委内瑞拉马脑炎(VEE)。²²

VEE是甲病毒科的一员，原产于中美洲和南美洲部分地区。它的症状包括发烧、头痛、肌痛、恶心和呕吐。有些病例还会发展为脑炎、昏迷和死亡。

这种疾病也会影响马，其死亡率可高达80%，但在人类中这是可变的。在1962年至1995年间的三次大规模流行病中，有30万人被感染，2000人(略低于1%)死亡。

VEE的天然宿主是小型啮齿动物，病毒通过所谓的“地方性动物循环”在它们之间传播，这种蚊子在沼泽林区繁殖，主要以小型哺乳动物为食。然而，偶尔会出现高毒力的“动物流行病”病毒株，使其能够通过其他(通常是耐药的)蚊子传播，这些蚊子可以在马和人等较大的动物之间传播病毒。这就是引发疫情的原因，对动物流行病毒株和当地人口的分子和血清学分析似乎证实了这一模型。

然而，在1993年和1996年墨西哥最近的两次VEE暴发中，流行的病毒株虽然仍然致命，但并未在受感染的马中产生明显的病毒血症。相反，这些毒株与病毒的正常地方性啮齿动物亚型有着更密切的遗传关系，这表明病毒已经进化出一种新的传播方式。

随后的分析揭示了病毒E2包膜糖蛋白的突变，这使得这种病原体可以转换成一种新的蚊子载体。德克萨斯大学医学分支(UTMB)的研究人员Aaron Brault发现，用天冬酰胺代替丝氨酸残基使病毒能够有效地穿透带喙俄蚊的肠壁，这是一种更大的蚊子，更喜欢以大型哺乳动物宿主为食，包括马、牛和人类。^19日20

具有讽刺意味的是，这种矢量转换的原因可以从空中看到。卫星和航空摄影显示，在1993年和1996年墨西哥爆发的地点附近，森林被大面积砍伐。在危地马拉和墨西哥的太平洋沿岸，总共有500英里的森林被砍伐，为养牛场让路。

这导致了带纹库蚊栖息地的丧失，并为Ochlerotatus蚊子创造了一个新的生态位。将病毒推入这个基因角落导致了能够利用新的主导载体的新突变体的披露。根据UTMB新发疾病主任斯科特·韦弗教授的说法，这是一个令人不安的发现，因为它强调了这种情况很容易发生。“这表明一种病毒可以找到一种简单的基因突变，使它能够转变成一种新的蚊子，这种蚊子有能力感染马和人。”²³

登革热

流行性腮腺炎的演变是由人类对环境的侵占造成的，在某些方面与登革热的出现相似，登革热是国际上发病和死亡的一个主要原因。

登革热是一种由埃及伊蚊在人类中传播的黄病毒。世界卫生组织估计，在100个国家中，每年有5000万人感染登革热，死亡率为5%。这些死亡大多数是由于登革出血热造成的，当先前暴露的个体随后再次感染不同的病毒株时，就会发生这种情况。

大多数感染的特点是潜伏期短，一周，随后是高烧、严重不适、头痛、喉咙痛、腹痛和腹泻，后一种症状在儿童中最为突出。这种疾病通常持续一周左右，病例是病毒传染的(对蚊子有传染性)，持续时间为两到七天。

遗传分析表明，该病原体以四种血清型(DENV 1-4)存在，仅在大约1000年前首次出现，它的出现可能与人口达到足以维持病毒传播的阈值密度相吻合。²⁵

在出现在人类种群之前，登革热作为一种由伊蚊传播的非人灵长类动物感染存在于一个森林循环中。人类只是在冒险穿越登革热疫区时偶然感染的宿主。²⁶

但是，人口的增长、城市的发展以及人类对原始雨林的侵占导致了接触量的增加，也增加了将病原体传播给当地人的风险。与此同时，城市化吸引了新的蚊子种类，包括亲人媒介埃及伊蚊。这种蚊子每天叮咬几次，使蚊帐作为预防疾病的机制失效。它也在垃圾和旧轮胎的积水中茁壮成长。

因此，登革热进入了“城市循环”，适应利用埃及伊蚊作为媒介和人类作为主要宿主。因此，登革热的范围正在扩大，病毒也越来越多地利用白纹伊蚊等其他次级媒介，白纹伊蚊生活在埃及伊蚊没有分布的其他地区。²⁷

减轻登革热传播的方法包括用喷雾剂控制病媒，并进行有关小心处理垃圾的教育，以尽量减少蚊子滋生的机会。轮胎是一个特别的问题，因为无论它们以何种方式堆叠，它们总是充当水的容器。在储水罐和水库中饲养以蚊子幼虫为食的鱼类和小型甲壳类动物也取得了成功。目前还没有针对这种疾病的疫苗，尽管两种候选药物目前正在登革热流行地区进行试验，其中包括赛诺菲巴斯德公司开发的一种四价药物，该药物刚刚在泰国进入临床疗效试验。²⁸

埃博拉病毒

虽然登革热是病原体如何适应不断增加的人口密度、地理位置和相关蚊子种类的一个例子，但有时自然发生的环境变化可以催化新型感染的出现。

埃博拉病毒最能说明这一点，它于1976年首次在人类身上被发现，迄今已造成多达1500人死亡。指示病例是刚果民主共和国的一名学校教师，他在从自己所在地区到邻近省份旅行后，最初出现了疟疾症状。

病人有高烧、肌痛、恶心和头晕。但很快，他也出现了带血的腹泻和吐血、红红的皮疹，并有严重凝血功能障碍的迹象。14天后，他去世了。随后，苏丹又出现了284例病例，刚果民主共和国出现了318例病例。死亡率超过百分之七十。²⁹

研究这些疾病早期病例的科学家和医生将致病病原体确定为线状病毒。在电镜下，这种细管状负义RNA病毒家族，也包括马尔堡病病毒，就像一根缠在一起的绳子。它们通过呼吸道飞沫和其他体液传播，对黑猩猩和大猩猩等非人类灵长类动物也是致命的。到目前为止，已经发现了五种埃博拉病毒，分别是Côte科特迪瓦、苏丹、扎伊尔、莱斯顿和一种新发现的本迪布焦病毒。^30.

然而，埃博拉病毒的起源和自然宿主多年来一直不为人知，直到2005年，埃里克·勒罗伊(Eric Leroy)和他的同事在靠近埃博拉疫情爆发的大猩猩和黑猩猩群体中设置陷阱时才被发现。对包括鸟类、蝙蝠和陆生脊椎动物在内的1000只动物进行了分析，通过PCR发现三种蝙蝠的埃博拉序列呈阳性。³¹但是，这种感染是如何在无症状蝙蝠和包括人类在内的其他动物之间传播的呢?

2006年，加州大学圣地亚哥分校的研究员Sally Lahm和她的同事公布了一个诱人的答案。他们表明，这种疾病的发生频率似乎在严重干旱的时候达到高峰。对这一发现最好的解释是，环境压力促使不同的动物群体在寻找日益减少的水和食物资源时更紧密地聚集在一起，从而促进了传播。³²

与此同时，丛林肉贸易是一个每年数百万英镑、数百万吨的产业，偷猎者和其他贸易商很可能不会因为出售偶然发现的灵长类动物尸体的潜在收入而却步。这几乎肯定是这种疾病进入人类的途径之一。³³

汉坦病毒

气候变化潜在影响的另一个例子是1993年美国爆发的汉坦病毒肺综合征。最初，美国西南部的15名患者出现了严重的呼吸道症状，在一个多月的潜伏期后，开始出现发烧和肌肉疼痛。病情发展为咳嗽、呼吸短促，最终出现呼吸衰竭，需要换气。15名患者中有11人死亡。³⁴

从受影响病例收集的样本揭示了阴性RNA布尼亚病毒家族的一种新成员，称为汉坦病毒。随后的环境研究表明，这种病毒是由小型啮齿动物自然携带的，并通过动物的排泄物传播。³⁶

此次暴发与厄尔尼诺Niño效应有关，厄尔尼诺现象是一股暖流向东移动，穿过太平洋，在不同地理区域引发洪水和干旱等次生天气现象。

1991- 1992年的厄尔尼诺Niño效应引发了美国南部各州的强降雨。这反过来又导致了植被的繁殖和啮齿动物数量的激增，尤其是鹿鼠，汉坦病毒的天然宿主。随着老鼠数量的增加，它们的活动范围也扩大了，包括进入人们的家中寻找住所和食物。当人们扫过动物的粪便，雾化吸入病原体，从而导致感染时，他们就被感染了。³⁷

自那以后，疫情继续爆发，影响了31个州，造成450多例病例，死亡率为37%。38 . 1997-1998年又发生了一次强烈的厄尔尼诺Niño事件，也与强降雨有关。随后，1999年美国“四角”地区的汉坦病毒病例增加了5倍，证实了这两起事件之间的可疑关联。³⁹

汉坦病毒肺综合征继发于天气条件相对突然和短暂的变化，这加强了人们对未来气候变化和全球变暖造成的疾病威胁的关注。不断变化的天气模式可以明显地刺激新的感染传播到新的宿主群体，因此，疾病预防控制中心预见到这种威胁，已经建立了一个专门的单位来监测和管理这些威胁，许多其他国家也在效仿。⁴⁰

“非典”

由于大多数新出现的感染是人畜共患病，另一种促进新病原体逃逸的方法是将动物从其原生栖息地移走。这被认为是2002年SARS(严重急性呼吸系统综合症)出现的潜在机制。

该病的特点是突发呼吸道症状，并迅速发展为严重的呼吸系统损害，往往需要呼吸机支持。

该疾病于2002年在中国广东省首次发现(尽管当时未向国际社会通报)，随后于2003年2月传播到香港。具有讽刺意味的是，将SARS传播到香港的旅行者是一名受感染的医生，他随后将感染传染给了当地居民和其他国际旅行者。^{41 42}

它从香港迅速传播到其他30个国家。在疫情得到控制之前，总共有8000例确诊病例，大约800人死亡。⁴³分子分析表明，病原是一种新型冠状病毒，不同于先前描述的病毒的I、II组(人)和III组(禽)毒株。^{44 45 46}

疫情爆发时的调查在广东的市场上发现了受感染的果子狸，这使研究人员怀疑该物种是自然宿主。开始了大规模的动物扑杀，但随后科学家们未能找到该物种广泛感染的证据。sars冠状病毒在果子狸中也具有高致病性，因此它们不太可能成为宿主。⁴⁷

近两年后，世卫组织于2004年12月对中国农村进行考察，通过血清学和PCR分析在三种犀牛(马蹄蝠)中发现了该病毒，从而确定了真正的宿主。这些食虫蝙蝠经常在中国南方的市场上出售，因此，对SARS向人类传播的一个合理解释是，在一个市场里，笼子里的蝙蝠与一种易感的放大物种(如果子狸)并在一起。这可能已经建立了一个“市场周期”，允许病毒通过适应其表面刺突蛋白进一步“人性化”，以更好地与人类ACE2(血管紧张素转换酶2)靶标结合。^{42 48 49}

值得庆幸的是，除了2004年在中国大陆、台湾和新加坡爆发的小规模局部疫情外，SARS自2003年第一次流行以来就没有复发。⁴³然而，它作为“21世纪第一次大流行”的出现⁵⁰强调运输动物并使它们与其他不同物种紧密接触的风险。与此同时，SARS突出表明，一种传染性病原体可以通过现代运输系统迅速在全球传播。

西尼罗病毒

与动物流动相关的风险也与1999年在美国首次出现的西尼罗河病毒(WNV)病例有关。这种病原体最初是在20世纪30年代在乌干达的一名发烧妇女身上发现的，随后在非洲、东欧和亚洲的其他地区被发现，在那里它主要是一种由嗜鸟蚊子传播的鸟类感染。它是一种与日本脑炎密切相关的黄病毒，人类是一个偶然的宿主。^{51 52 53}

感染病例通常在短暂的潜伏期(2至6天)后出现突发性流感样症状，包括肌痛、发烧、头痛，偶尔还有喉咙痛、腹泻和呕吐。还可能出现皮疹。病死率高达10%，一些患者出现明显的脑炎和弛缓性麻痹，但大多数病例表现为亚临床。^{54 55}

尽管西尼罗河病毒历史悠久，但在美国从未发现过，这可能是受感染宿主传播的地理限制所致。但在1999年，纽约居民开始报告大量的乌鸦死亡。同时，62名患者被诊断患有脑病，随后被确认为西尼罗河病毒。⁵⁶

在接下来的四年里，蚊子诱捕和人类血清学研究追踪了这种病原体在美国的传播。到2003年，几乎每个州都在蚊子和人身上发现了这种病毒，同年，病例超过9000例，近300人死亡。⁵⁷

随后的调查显示，第一次分离到西尼罗河病毒是在布朗克斯动物园的鸟类中，这使研究人员怀疑从埃及或以色列空运进口的鸟类可能引发了这次暴发。⁵⁸同时，1999年的春季和初夏非常温暖和潮湿，这是蚊子繁殖的理想条件，增加了虫媒病毒传播的效率，从而帮助媒介“逃逸”。⁵³然后，病毒通过候鸟传播到整个大陆，这些候鸟在感染后表现出运动能力增强。⁵⁹

正在进行的关于西尼罗河病毒流行毒株的研究也揭示了病毒基因型的有趣转变。从那以后，一种与最初引入的形式不同的单一菌株出现了，随后取代了之前在美国传播的菌株。因此，该病毒似乎正在适应其新地区流行的当地传播周期。^{60 61 62}

西尼罗河也是全球信贷危机的意外受益者。2007年，流行病学家报告说，在加利福尼亚的一些地区，西尼罗病毒通报率增加了276%。这些地区还报告了房屋贷款违约和收回的数量增加了300%，而高抵押贷款违约率社区的航拍照片揭示了其中的原因。

这些图片显示，由于缺乏化学处理，大量被忽视的游泳池变成了绿色。像这样的藻类繁殖使废弃的游泳池成为蚊子的孳生地，包括传播西尼罗河的库蚊。正如研究作者威廉·赖森(William Reisen)和他的同事指出的那样，“最近房地产市场的低迷和可调利率抵押贷款的增加，共同迫使房屋丧失抵押品赎回权和废弃房屋的急剧增加，并使城市景观点缀着越来越多的新蚊子栖息地。”⁶³

大流行性流感

可以说，目前引起最大关注的病原体是大流行性流感，美国医学研究所(Institute of Medicine)的一个委员会将其定义为“新型感染的原型”。⁶⁴然而，“正常的”季节性人类流感的影响也不应被低估。在世界范围内，它每年导致50万至150万人死亡，在英国，每年的超额死亡率高达1.2万人，其中大部分是老年人或其他脆弱的个人。^{65 66}

流感是一种正黏液病毒，最初是水禽感染。据信，它在6000到9000年前向人类过渡，这与人类城市化、畜牧业和动物驯化的增加相吻合。这些做法可能提供了一个生态位，使流感，以及许多其他传染性病原体，包括麻疹和天花，首先“跳入”并适应人类。^{42 68}

目前已知的流感有三种，被命名为A-C型。A在鸟类、人类和其他哺乳动物(包括猪)中发现，B主要在人类中发现，但偶尔也在其他哺乳动物(包括海豹)中发现，C在儿童中引起的感染主要是轻微的，但也可以感染其他哺乳动物。A类流感病毒根据病毒表面使用的H(血凝素)和N(神经氨酸酶)分子的种类进一步细分。目前流行的甲型流感毒株是H1N1和H3N2，尽管已经定义了超过16种不同的H型和9种不同的N型;然而，其中大多数似乎仅限于鸟类。^{42 69 76}

流感在人群中表现为两种主要方式:引起季节性的年度暴发或流行，以及不太常见的全球大流行。这两种现象的发生都是病毒使用RNA作为其遗传模板以及这种遗传物质的组织方式的结果。

由于RNA是单链的，由于缺乏校对机制，病毒基因组的复制以低保真度发生。这反过来又转化为高突变率，从而导致病毒抗原性的进行性变化和新菌株的出现。这就是所谓的遗传漂变，也是一个人一生中可能多次患上流感的原因之一。抗原漂移确保流感病毒继续在人群中传播，尽管通常发病率低，致病性适中。^{4 42}

一个更引人注目的表现是抗原转移，这被认为是禽流感病毒跨越物种屏障传播给人类时产生大流行病毒株的基础。这是因为流感基因组是分段的:病毒粒子包含8个独立复制的核糖核蛋白分子，每个分子编码不同的病毒基因。⁷⁰

这意味着，适应人类的毒株有可能与野生型(禽类或其他哺乳动物)病毒交换基因组片段，从而产生被称为“重组”的遗传杂交，这种杂交很适合在人类细胞中复制，但具有以前“看不见的”毒株的表面特征。由于群体对这类毒株的免疫力自然很低，或者没有免疫力，其后果是新型病原体的迅速传播和潜在的大流行。当这种情况发生时，很大比例的人口(超过30%)可能在短短几个月的时间内被感染。这种重组机制被认为是2009年4月H1N1猪系流感(S-LIV)出现的基础，模型表明，墨西哥在几周内发生了多达32,000例病例，导致全球迅速传播，世卫组织宣布全球大流行警报为5级(随后为6级)。^{4 70 71 72}

导致新的大流行毒株出现的基因混合现象可能以两种方式发生。感染人类的病毒株可以直接从鸟类身上出现。这类病毒通常对人类细胞表面受体的亲和力较低，但在足够高的输入滴度下，这一屏障可能被克服。随后在人类宿主内的复制导致选择最适合人类(最佳复制)的形式，这些形式被放大并传播给其他易感个体。高致病性H5N1病毒株于1997年首次在香港发现，导致多人因肺泡损伤和呼吸衰竭而死亡，据认为是通过这种方式直接从鸟类身上传播的。病毒核糖核蛋白片段的测序证实它们都来自禽类。^{75 79}

披露人类适应病毒株的另一种机制涉及易受人和禽毒株感染并与之共感染的中间宿主。猪是强有力的候选者，对禽流感和人流感都很敏感，使它们成为精心设计杂交病毒重组的理想基因混合罐。^{42 67 70 73 75}

全球广泛地区继续报告H5N1人间病例，其中印度尼西亚最为突出。然而，这些病例无一例外地涉及与鸟类的接触史，并且人类之间的传播率目前仍然很低，这可能反映了病毒血凝素的禽类倾向。

在某些方面，这是令人放心的，但功能研究表明，该病毒可能会改变其血凝素结合亲和力，使其更倾向于在人类而不是鸟类中发现的唾液酸-半乳糖连锁，这可能使其更容易传播。这当然是大流行的先决条件，但可能永远不会发生。或者，也许更可能的是，H5N1可能与另一种流感毒株(包括当代人类甲型流感)重新组合，产生一种抗原性新颖的病毒，具有增强的人类传染性。^{77 78 79 80}

不管涉及的机制是什么，以前对SARS以及现在H1N1 S-LIV的经验向我们表明，现代交通设施，特别是航空旅行，加上世界人口的增长和人口密度的上升，促进了呼吸道病原体在全球的迅速传播。有效的疾病传播模式和减轻当地和国际传播的战略对于控制未来的疫情至关重要。⁷¹

H1N1猪系流感病毒的现状令人十分关注。然而，随着流感季节的结束和北半球夏季的到来，这种病原体在人群中的渗透和传播可能暂时得到缓解，北半球是世界上大多数人口居住的地方。南半球国家，如澳大利亚(在撰写本文时)尚未进入自己的流感季节，因此将充当流感的金丝雀，并将为未来12个月内全球可能发生的情况提供有用的见解。

事实上，对包括1918年西班牙流感在内的以往大流行的分析表明，在类似的情况下，在随后的流感季节，大流行毒株会在先前受影响轻微的国家卷土重来，造成更具破坏性的影响。⁷⁴因此，北半球夏季的介入既有有利的一面，也有不利的一面。一方面，这种病毒学上的停顿为开发疫苗提供了喘息的空间，尽管另一方面，目前与当代人类流感病毒株的致病性相当的H1N1猪源可能在此期间获得增强的毒力。

作为一项预防措施，许多国家储存了抗病毒药物，包括神经氨酸酶抑制剂达菲(奥司他韦)和罗伦沙(扎那米韦)。但是，近年来越来越多的报道称，在现有的人类流感病毒株中，病毒对这些药物产生了耐药性，这意味着这些药物在未来作为一种防御手段可能会变得不可靠。S-LIV H1N1目前对这两种药物都敏感，但流行的人类H1N1不敏感。⁸¹因此，研制有效疫苗仍然是最有效的保护战略。

然而，使用有胚鸡蛋的传统疫苗制造技术可能不适合，因为它们非常耗时，而且并非所有病毒株都能在鸡蛋中生长良好。因此，各国政府和工业界正在大力投资于能够利用反向遗传学从细胞培养平台生产疫苗库存的新型疫苗制造战略。目前还在研究开发更有效的辅助剂，能够同时提供针对多种病毒株的细胞介导反应。

结论

目前的全球形势与斯图尔特和伯内特的建议相去甚远，他们认为传染病是一本封闭的书。据保守估计，全球每年新增艾滋病毒病例至少为300万，其中大多数在非洲，目前艾滋病患者总数超过3300万。⁸²

这些数字是1918年臭名昭著的“西班牙流感”估计死亡人数的三倍，表明传染病是一个具有国际影响的严重问题。我们目前的生活方式、人口密度和现代旅行是影响新型疾病威胁出现和传播的重要因素。

但最重要的决定因素是人口。世界人口目前以每年1%的速度增长，这意味着人口每70年翻一番。即使是目前的人口，要维持可持续发展，也需要第二个地球的资源，这还没有考虑到气候变化和海平面上升可能对未来的影响。⁸³

这些因素无疑会给人类和其他动物带来严重的环境压力，历史表明这种压力经常导致新的疾病暴发。因此，了解引起疾病出现的机制并采取措施将未来的风险降至最低是至关重要的。

然而，正如本文中的例子所说明的那样，这说起来容易做起来难，因此我们未来规划的主要内容必须取决于建立一个更环保的可持续未来。也许到那时，威廉·斯图尔特最终会是对的。

参考文献

1.斯图尔特，WH 1967。“国家行动授权”，1967年12月4日在华盛顿特区的州和地区卫生官员协会上发表。

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