寻找治疗痴呆症的药物

治疗老年痴呆症是一件困难的事情。通常当你知道诊断结果的时候，很多损害已经造成了。所以目前的重点是预防或减缓这种疾病的发展。药物开发人员正在寻找能够做到这一点的药物分子。亚当·墨菲采访了剑桥ALBORADA药物发现研究所的约翰·斯基德莫尔，了解他们所做的工作。

亚当:目前我们还不能治愈阿尔茨海默氏症，但这并不会阻止人们去尝试。剑桥大学阿尔博拉达药物发现研究所的约翰·斯基德莫尔(John Skidmore)正在努力寻找治疗甚至治愈这种疾病的方法。但是你怎么去做那些很多人都没有做到的事情呢?

约翰:现在的药物要么是小分子，通常大约有70个原子，要么是大的生物分子，可能比它大2到300倍，我们发现了小分子。药物发现的现实是，我们还没有足够的能力坐下来，用电脑从头开始设计药物。所以我们必须以一种互动的方式来进行，我们制造一系列潜在的分子，观察它们的性质，然后尝试用下一轮分子来改进它们，经过几周或几个月的时间，我们会变得越来越好。

这些小分子与体内一种特定的蛋白质相互作用，我们已经确定这种蛋白质在疾病中起作用。所以我们要做的第一件事就是拿出一个大的分子库，也许有几十万个，看看我们是否能找到一些与蛋白质在任何水平上相互作用的分子。

亚当:有这么多的蛋白质和潜在的分子可供选择，你怎么开始呢?

约翰:嗯，这其实是件困难的事。有时候，如果你有一个蛋白质的晶体结构，你可能就能像我们说的那样合理地设计一些东西。所以也许你对蛋白质的工作原理有了一些了解，你就可以从基本原理出发构建它，就像你设计汽车一样。但在很多其他情况下，我们根本不知道分子会喜欢什么所以你必须回到筛选。我们拥有的图书馆是尽可能多样化的。它有我们所能找到的尽可能多的不同类型的化学结构，所以它代表了很多潜在的起点。

亚当-这些分子会做什么呢?当你发现了什么，它有什么用?

约翰:就我们正在开发的药物而言，我们必须回到基础科学家所做的观察。事实上，科学指出，阿尔茨海默氏症以及许多其他导致痴呆症的疾病中，大脑中存在错误折叠的蛋白质。特别是在老年痴呆症中，我们有-淀粉样蛋白我们有一种叫做tau的蛋白质。

事实上，淀粉样蛋白在过去15年左右的时间里一直是人们关注的焦点，但它并没有那么成功。我们知道tau蛋白，它也会错误折叠和聚集，在疾病的发展过程中起到一定的作用。所以如果我们能找到改变tau蛋白行为的方法，那么我们就有可能改变阿尔茨海默病的进程。

我们真正想做的是减少tau蛋白的错误折叠形式我们有很多关于如何去除错误折叠蛋白质的想法。身体和细胞已经有了清除错误折叠蛋白质的机制，我们已经有了如何增加这些过程的想法，以便尝试清除像tau这样的蛋白质，以及其他导致其他神经退行性疾病的蛋白质。

亚当:你现在的工作进展到什么阶段了?

约翰:我们有几个非常令人兴奋的项目正在寻找清除这些蛋白质的不同方法。其中一种是用来增加自噬的过程，自噬的作用是用一层膜包裹错误折叠的蛋白质团块然后能够破坏膜内的物质。与我们的合作者，剑桥大学的大卫·鲁宾斯坦教授合作，我们已经确定了一种可以开启自噬的信号分子，以及一种酶可以去除信号分子的过程。所以我们的想法是，如果我们能阻止移除信号分子的酶那么我们就会看到信号分子的增加，自噬的增加，我们就会开始清除错误折叠的蛋白质。我们现在已经有了能够在非常低浓度下与酶相互作用的分子，这是你能够作为药物给药所需要的，我们正在对它们进行测试。我们已经在细胞中做了很多实验，我们得到了一些非常令人兴奋的数据，我想我们会在接下来的几个月里把这些分子转移到动物模型中。