阿尔茨海默病:事实与虚构

我的第一个电脑硬盘存储了10兆字节的数据，只有鞋盒那么大;如今，我们的系统通常配备的磁盘容量是那个容量的一百万倍，但尺寸只是其中的一小部分。即便如此，按照我们的发展速度，我们很快就会每天产生如此多的数据，以至于我们需要存储这些数据的物理空间——以及为这些数据提供动力所需的电力——将成为一个巨大的问题。现在，我们把想要存储的数据转换成一系列0和1，有点像计算机莫尔斯电码，这个序列被写入硬盘。为了存储更多的0和1，你需要更大或更多的磁盘。但美国布朗大学(Brown University)的布伦达•鲁宾斯坦(Brenda Rubenstein)提出了一种更好的方法:利用分子。在这个系统中，液滴中某一特定类型分子的存在等于1;这个分子的缺失意味着零。因为她可以在同一个液滴中混合许多不同类型的分子，她可以在一小部分空间中存储更多的信息。为了读取这些信息，她将液滴送入一台名为质谱仪的分析仪，该分析仪可以检测分子是否存在。 She’s using it at the moment to store small images. Ankita Anirban heard how it works...

布伦达:通常，当我们考虑可以是图像，也可以是文本的数据时，我们通常会将这些数据存储在一系列0和1中。当我们想把它们存储在不同的媒体中时，基本上我们需要两种状态来表示0和1。我们正在考虑如何将这些状态，这些0和1存储在我们能想到的尽可能小的体积里。我们所做的就是在分子存在和不存在的情况下储存信息。如果我们有溶液，我们可以在溶液中加入一个特定的可识别的分子也可以不加入。通过选择我们输入或输出的分子，我们可以编码一串比特。

安基塔-你的分子有多大?

布伦达:我们的分子大约是几埃乘几纳米，所以我们说的是纳米平方左右的面积。然而，我们可以使用所有不同类型的分子，所以这些规格是针对我们正在考虑的一些最小的分子。

Ankita -那么就大小而言，它与你的普通硬盘相比如何?

Brenda:我喜欢做的比较是我之前做过的一个“信封背后”的计算。例如，如果我们能够在一杯水的每个分子中存储字节，那一杯水可以存储大约10的28次方位。现在，如果我们将其按比例放大到硬盘驱动器上，那么同样数量的信息将需要大约200个帝国大厦大小的硬盘来存储。

Ankita -那么你是如何把这些非常小的分子混合起来的呢?

布兰达-所以这是让我超级兴奋的部分。我们已经达到了工程师可以创造非常自动化，非常快速的液体处理机器人的地步，所以我们的机器人可以非常快速地混合我们需要的所有分子来制造我们的信息。

Ankita -一旦你混合了溶液，你就得到了液体形式的图像，你如何从液体中得到图像呢?

布兰达-是的。所以我们在这里使用了一些优秀的现代技术，这些技术在过去的几十年里一直在发展，那就是质谱分析。质谱法的整个思想就是这个非常好的机器可以读出溶液中所有分子的个体质量。我们知道我们用哪些分子来存储信息。我们将溶液通过质谱仪，然后我们看看与这些分子相匹配的质量是否出现在我们所取的光谱中，这样我们就可以准确地读出溶液中最初的成分。

安基塔-要花多长时间?

布伦达:我们已经存储了几十比特的图像，一直到数十万比特，为了制作这些图像，液体处理的顺序需要几十分钟到几个小时。其中一些限制是混合这么多分子所需的速度，另一个限制是我们用质谱法能分辨多少?随着这些技术的发展，我们不仅可以混合更多的分子，还可以准确地读出更多的分子。

Ankita -听起来你的实验室里有一个非常复杂的装置，你认为它实际上是人们日常使用的东西吗，就像我们使用u盘一样?

布伦达:是的。最终，我预见到了这一点。很明显，这项技术还很年轻我们这样做的目的是为了做基础科学来弄清楚我们需要什么，工程障碍是什么等等。因此，一旦我们像现在这样解决了这些问题，实际上并不是很难做到，我当然看到这些东西在未来会小型化。确切的方向是什么，我们将随着科学的进展而看到……

本周发表在《植物科学趋势》杂志上的一篇评论文章认为，植物是没有意识的，换句话说，它们不能以智能的方式意识到周围的环境。那又怎样?想必大家都知道植物是没有意识的吧?事实上，植物是否能够思考、学习和有意识地选择它们的行为，这个问题在植物科学界一直存在争议。为了找出问题的根源，希瑟·詹姆森和植物科学家霍华德·格里菲斯在花园里散步。

希瑟-我们正坐在这些花中间。他们知道我们的存在吗?他们有意识吗?

霍华德:嗯，当我们遮蔽它们的时候，或者当我们把它们拉起来的时候，它们就会变大。

希瑟-好吧。但它们并不像我们认为的那样有意识。

霍华德:嗯，这是有争议的，但我的看法是，不，他们不是有意识的，就像我们理解的那样，智能生物是有意识的，能够做出独立的决定。

Heather:这篇论文的作者会同意你的观点。

霍华德-他们会的。他们认为，另一篇论文认为植物具有先天的意识和智力，他们认为这是不正确的。

Heather -论文中引用的一项研究显然表明，植物能够学习一件事的发生和另一件事的预期之间的联系，这被称为巴甫洛夫学习。这在狗身上得到了广泛的证明。如果你总是在给狗食物的时候摇铃，最终狗会开始把铃声和食物联系起来，这样当狗听到铃声时就会流口水，而实际上它并没有得到任何食物。科学家们在豌豆植物上重复了这一研究，在训练阶段将它们暴露在两种不同的刺激下:光和风。研究结果似乎表明，植物可以经过训练，将风的存在或不存在与对光的预期联系起来。然而，这篇新论文的作者认为，在得出明确的结论之前，这项研究需要在更严格的控制下进行重复。我们知道什么?

霍华德:我们知道植物可以记住——在引号里加上“记住”——因为我们有植物可以跟踪太阳。它们被称为向日植物，我们知道，例如，它们会在一天开始的时候准备好面对太阳，然后它们会跟着太阳转，就像向日葵一样，最大限度地利用阳光来进行授粉，等等。

Heather -说到记忆，金星捕蝇器怎么样?你可能听说过，当昆虫落在它上面时，它们可以数到五，植物数脚步声来检查它是否真的是食物，而不仅仅是一滴水。当然，这需要一定的记忆，因为我要数到五，我需要记住我刚刚数到4和3等等。科学家认为，地球可以通过每数一次释放一种化学物质来计数。想象一下，你有一个瓶子，瓶子底部有一个小洞，如果你把瓶子装满一半，水就会开始流失，如果你不再往瓶子里放水，水就会枯竭。但是如果你很快地加一些水，水位就会上升。如果你连续这么做几次，水瓶就会溢出来。捕蝇草使用类似的方法，当达到阈值时，捕蝇草就会自动关闭。但是疼痛呢?如果我摘下这些植物的一片叶子，它会感到疼痛吗?

霍华德-疼痛是一种很难定义的压力，即使是用动物的术语，我们必须非常小心我们使用的术语。尽管如此，我认为如果你走过去摘下一片叶子，或者如果你有一只毛毛虫在叶子表面行走，你肯定会发现植物可以探测到这一点。你可以看到叶子表面留下的脚印，这是叶子内部产生的化学物质，防御化学物质。我们还知道，如果你从叶子上扯下一片，咬下一片，就会产生化学物质，这些化学物质会转移到邻近的植物上，并警告它，这些植物正受到潜在害虫或病原体的攻击。所以有一个警告系统，他们可以做出反应。它们可以发出信号，但我认为它们感觉不到疼痛。

希瑟:所以这只是隐喻的问题吗?植物似乎能够表现出某种适应环境的能力，以我们认为是学习的方式来调整自己的行为。但实际上，这是一个非常不同的过程，把它称为植物的学习并不合适。

霍华德-我想是的。我想就是这样。我的意思是，我们现在对智力有很多不同的定义。当我们谈论动物是否能表现出智能反应时，比如虾，章鱼或者人类等等。同样，我们也有人工智能。你知道，我们现在都听说过自动驾驶汽车等等。所以在某些方面，我们是否将机动车辆定义为具有智能以及在什么水平上。我认为，如果你沿着定义的范围移动，你也可以同样合理地认为植物有一种智能形式。但这不是我们从人类的角度所理解的同源智力。

当一个人开始注意到他们的记忆可能有问题时，会发生什么?为了了解临床方面的事情，凯蒂·海勒和剑桥大学的临床医生蒂姆·里特曼一起来到了工作室。

蒂姆:这是一个很难回答的问题，当人们想到阿尔茨海默氏症时，通常会想到人们的记忆问题。当然，记忆丧失是阿尔茨海默氏症的一部分，但还有其他的事情也会随之而来。所以协调困难，视觉困难我们称之为视觉空间困难。所以这可能是判断距离或驾驶的例子，人们可能会发现很难倒车。人们通常也会焦虑，尤其是在社交场合。所以以前很外向的人在这种情况下可能会变得更加紧张。我认为很难说一个典型的阿尔茨海默氏症患者长什么样，因为你知道，在我的诊所里，我看到一些不能读写的人，英语是他们的第二语言阿尔茨海默氏症对于剑桥大学的教授来说是非常不同的。所以肯定会有功能丧失，记忆和其他认知过程的问题，但这是非常个人的，至于如何影响人们的生活。

凯蒂:我们能概括一下这个过程吗?你看到了什么规律吗?

蒂姆:在某种程度上，大多数人首先会注意到的是记忆问题。这是一种特殊类型的记忆问题，你会忘记过去发生的事情，或者你可能会迷路。通常这些对其他人来说比遭受记忆问题或经历记忆问题的人更明显。随着时间的推移，它们变得越来越成问题，越来越明显，人们开始失去功能，所以他们开始适应日常生活，变得越来越困难。举个例子，如果你做烤晚餐，你可能从来没有想过要这么做。但是这些过程会变得更加困难。它会花费你更多的时间，最终这将是不可能做到的，因为你不能记住或把这个特定过程的所有不同部分放在一起。

凯蒂-阿尔茨海默氏症并不是唯一一种痴呆症。那么还有哪些其他类型的老年痴呆症有何不同呢?

蒂姆:是的，痴呆症有很多种，最常见的是阿尔茨海默病。紧随其后的是一种叫做血管性痴呆的疾病，它会影响大脑中的血管。从临床的角度来看，这通常伴随着行走困难人们的步态变得非常短他们的步伐很小而且经常伴随着脾气暴躁和行为上的轻微变化。还有其他形式的痴呆额颞叶痴呆与阿尔茨海默氏症完全不同，通常记忆很好，但会有很多行为改变。所以人们可能会变得非常不合适，做出粗鲁的评论，或者完全不合适的评论，但这也会影响语言。所以确实有一群痴呆症患者的语法问题，或者语法问题，或者记忆单词的意思问题都是第一次出现的问题。

凯蒂-阿尔茨海默氏症是绝症吗?你会死于阿尔茨海默病吗还是会比这更复杂?

蒂姆:实际情况比这要复杂一点。我认为阿尔茨海默氏症是一种渐进的疾病，这是无法回避的事实，如果你的生活中没有其他事情发生，那么你的预期寿命会缩短，如果你患有阿尔茨海默氏症。话虽如此，如果你看看阿尔茨海默氏症患者的死亡证明大多会说肺炎之类的东西因为大脑功能的逐渐丧失最终会导致这些基本功能的丧失。所以呼吸，监控不同的身体功能，这可能会导致身体关闭。所以，阿尔茨海默氏症确实是一种进行性疾病，它确实会缩短寿命。我认为，作为临床医生，我们越来越认识到这一点并开始考虑阿尔茨海默氏症的姑息性方面这一点非常重要，与其他所有我们必须解决的问题一样，在生命即将结束的疾病中，解决这些具体问题也越来越重要。

凯蒂-蒂姆如果有人来你的诊所找你你会让他们做什么样的评估来诊断老年痴呆症?它是如何工作的?

蒂姆:所以第一件事，也是最重要的一件事，就是回顾一下历史，谈谈发生了什么。但我们确实让人们做了一些认知测试所以这测试了一系列的事情。记忆，视觉空间功能，语言功能，我们称之为执行功能，这是对大脑组织的规划，我们在这些测试中观察模式。所以没有一个特定的答案如果你没有回答出来你就一定会被诊断为阿尔茨海默氏症或痴呆症，它并不完全是这样的，它更符合一个模式，随着历史和其他零碎的东西。

凯蒂:你考虑到这是一件很伤脑筋的事情吗?所以人们不一定在某一天或某一时刻表现得很好?

蒂姆:当然。有很多事情你必须考虑进去。当然会有紧张情绪我们意识到管理测试诊所的护士确实习惯于评估人们当我们讨论之后的案例时我们会说，你知道，这个人在测试中表现如何?例如，他们是真的在努力，还是真的在挣扎和紧张?我们也会考虑受教育程度我们知道，受教育程度高的人自然会在认知测试中做得更好而受教育程度低的人我们会考虑所有这些因素。

凯蒂:所以这些测试让人们做一项特定的任务，给你一些信息，它们起到了一部分作用，但是你真的观察过一个人的大脑内部是怎么回事吗?

蒂姆:我们当然会做脑部扫描。是的。做脑部扫描的一个原因，可能也是主要原因是为了确保我们不会遗漏一些东西，比如脑瘤、中风或其他导致记忆问题的原因。但我们确实在寻找大脑的某些变化模式和大脑的萎缩。

凯蒂:那么公平地说，如果人们忘记一些事情几次，也许他们不应该惊慌，但这是一种他们应该注意的模式。你认为人们应该警惕什么?

蒂姆:是的，我想我们都有过这样的经历，你知道，今天早上我起床上楼，却不记得我到底去那儿干什么了，这很正常。或者我们称之为鸡尾酒会失范症，你去参加一个聚会，五分钟后你就不记得某人的名字了。这些都是完全正常的，是日常生活的一部分。通常，当别人担心你的记忆力时，别人开始注意到它，或者你发现那些记忆问题真的阻碍了你做事情。这就是我们开始思考的时候你知道，这可能是痴呆症的早期征兆吗?

凯蒂-在你诊断一个人之后，他们接下来会发生什么?

蒂姆:我们有时开始考虑一些治疗方法。特别是在老年痴呆症方面，我们没有任何治疗方法可以阻止疾病进程或让时光倒流。但我们确实有一些药物可以促进大脑中的一些化学物质，帮助提高记忆力和注意力。

治疗老年痴呆症是一件困难的事情。通常当你知道诊断结果的时候，很多损害已经造成了。所以目前的重点是预防或减缓这种疾病的发展。药物开发人员正在寻找能够做到这一点的药物分子。亚当·墨菲采访了剑桥ALBORADA药物发现研究所的约翰·斯基德莫尔，了解他们所做的工作。

亚当:目前我们还不能治愈阿尔茨海默氏症，但这并不会阻止人们去尝试。剑桥大学阿尔博拉达药物发现研究所的约翰·斯基德莫尔(John Skidmore)正在努力寻找治疗甚至治愈这种疾病的方法。但是你怎么去做那些很多人都没有做到的事情呢?

约翰:现在的药物要么是小分子，通常大约有70个原子，要么是大的生物分子，可能比它大2到300倍，我们发现了小分子。药物发现的现实是，我们还没有足够的能力坐下来，用电脑从头开始设计药物。所以我们必须以一种互动的方式来进行，我们制造一系列潜在的分子，观察它们的性质，然后尝试用下一轮分子来改进它们，经过几周或几个月的时间，我们会变得越来越好。

这些小分子与体内一种特定的蛋白质相互作用，我们已经确定这种蛋白质在疾病中起作用。所以我们要做的第一件事就是拿出一个大的分子库，也许有几十万个，看看我们是否能找到一些与蛋白质在任何水平上相互作用的分子。

亚当:有这么多的蛋白质和潜在的分子可供选择，你怎么开始呢?

约翰:嗯，这其实是件困难的事。有时候，如果你有一个蛋白质的晶体结构，你可能就能像我们说的那样合理地设计一些东西。所以也许你对蛋白质的工作原理有了一些了解，你就可以从基本原理出发构建它，就像你设计汽车一样。但在很多其他情况下，我们根本不知道分子会喜欢什么所以你必须回到筛选。我们拥有的图书馆是尽可能多样化的。它有我们所能找到的尽可能多的不同类型的化学结构，所以它代表了很多潜在的起点。

亚当-这些分子会做什么呢?当你发现了什么，它有什么用?

约翰:就我们正在开发的药物而言，我们必须回到基础科学家所做的观察。事实上，科学指出，阿尔茨海默氏症以及许多其他导致痴呆症的疾病中，大脑中存在错误折叠的蛋白质。特别是在老年痴呆症中，我们有-淀粉样蛋白我们有一种叫做tau的蛋白质。

事实上，淀粉样蛋白在过去15年左右的时间里一直是人们关注的焦点，但它并没有那么成功。我们知道tau蛋白，它也会错误折叠和聚集，在疾病的发展过程中起到一定的作用。所以如果我们能找到改变tau蛋白行为的方法，那么我们就有可能改变阿尔茨海默病的进程。

我们真正想做的是减少tau蛋白的错误折叠形式我们有很多关于如何去除错误折叠蛋白质的想法。身体和细胞已经有了清除错误折叠蛋白质的机制，我们已经有了如何增加这些过程的想法，以便尝试清除像tau这样的蛋白质，以及其他导致其他神经退行性疾病的蛋白质。

亚当:你现在的工作进展到什么阶段了?

约翰:我们有几个非常令人兴奋的项目正在寻找清除这些蛋白质的不同方法。其中一种是用来增加自噬的过程，自噬的作用是用一层膜包裹错误折叠的蛋白质团块然后能够破坏膜内的物质。与我们的合作者，剑桥大学的大卫·鲁宾斯坦教授合作，我们已经确定了一种可以开启自噬的信号分子，以及一种酶可以去除信号分子的过程。所以我们的想法是，如果我们能阻止移除信号分子的酶那么我们就会看到信号分子的增加，自噬的增加，我们就会开始清除错误折叠的蛋白质。我们现在已经有了能够在非常低浓度下与酶相互作用的分子，这是你能够作为药物给药所需要的，我们正在对它们进行测试。我们已经在细胞中做了很多实验，我们得到了一些非常令人兴奋的数据，我想我们会在接下来的几个月里把这些分子转移到动物模型中。